Direct modification and activation of a nuclear receptor-PIP₂ complex by the inositol lipid kinase IPMK.
Direct modification and activation of a nuclear receptor-PIP₂ complex by the inositol lipid kinase IPMK.
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DOI：
10.1126/scisignal.2003111
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发表时间：
2012-06-19
影响因子：
7.3
通讯作者：
Ingraham HA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blind RD;Suzawa M;Ingraham HA
磷脂酰肌醇（4，5）-二磷酸（PIP 2）是最为人所知的质膜结合调节脂质。虽然PIP 2和磷酸肌醇修饰酶在细胞核中共存，但它们在细胞核中的作用仍不清楚。在这里，我们表明，核肌醇多磷酸多激酶（IPMK），其功能作为肌醇和PI 3-激酶，与核受体SF-1（NR 5A 1）和磷酸化其结合的配体，PIP 2相互作用。IPMK不能识别SF-1/PIP 2后，从SF-1的大疏水口袋中阻断或取代PIP 2。与IPMK相反，1型PI 3激酶的p110催化亚基在SF-1/PIP 2上无活性。这些和其他体外分析证明了IPMK对SF-1/PIP 2蛋白/脂质复合物的特异性。一旦产生，SF-1/PIP 3容易被脂质磷酸酶PTEN去磷酸化。重要的是，降低IPMK或增加PTEN表达大大降低SF-1转录活性。脂质激酶和磷酸酶改变活性并直接重塑非膜蛋白/脂质复合物如SF-1/PIP 2的能力建立了促进细胞核中脂质介导的信号传导的新途径。
Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PIP2) is best known as a plasma membrane-bound regulatory lipid. While PIP2 and phosphoinositide-modifying enzymes coexist in the nucleus, their roles in the nucleus remain unclear. Here we show that the nuclear inositol polyphosphate multikinase (IPMK), which functions both as an inositol- and a PI3-kinase, interacts with the nuclear receptor SF-1 (NR5A1) and phosphorylates its bound ligand, PIP2. IPMK failed to recognize SF-1/PIP2 after blocking or displacing PIP2 from SF-1’s large hydrophobic pocket. In contrast to IPMK, p110 catalytic subunits of type 1 PI3-kinases were inactive on SF-1/PIP2. These and other in vitro analyses demonstrated specificity of IPMK for the SF-1/PIP2 protein/lipid complex. Once generated, SF-1/PIP3 is readily dephosphorylated by the lipid phosphatase PTEN. Importantly, decreasing IPMK or increasing PTEN expression greatly reduced SF-1 transcriptional activity. This ability of lipid kinases and phosphatases to alter the activity and directly remodel a non-membrane protein/lipid complex such SF-1/PIP2, establishes a new pathway for promoting lipid-mediated signaling in the nucleus.
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DOI：
10.1073/pnas.032662899
发表时间：
2002-03-05
影响因子：
11.1
作者：
Rando, OJ;Zhao, KJ;Crabtree, GR
通讯作者：
Crabtree, GR
DOI：
10.1126/science.1176709
发表时间：
2009-09-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hait NC;Allegood J;Maceyka M;Strub GM;Harikumar KB;Singh SK;Luo C;Marmorstein R;Kordula T;Milstien S;Spiegel S
通讯作者：
Spiegel S
影响因子：
4
作者：
Planchon, Sarah M.;Waite, Kristin A.;Eng, Charis
通讯作者：
Eng, Charis
影响因子：
56.9
作者：
Odom, AR;Stahlberg, A;York, JD
通讯作者：
York, JD
影响因子：
14.8
作者：
Knight, Zachary A.;Feldman, Morri E.;Shokat, Kevan M.
通讯作者：
Shokat, Kevan M.