Isoflurane modulates cardiac mitochondrial bioenergetics by selectively attenuating respiratory complexes.
Isoflurane modulates cardiac mitochondrial bioenergetics by selectively attenuating respiratory complexes.
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DOI：
10.1016/j.bbabio.2013.11.006
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发表时间：
2014-03
影响因子：
4.3
通讯作者：
Camara, Amadou K. S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Agarwal, Bhawana;Dash, Ranjan K.;Stowe, David F.;Bosnjak, Zeljko J.;Camara, Amadou K. S.
关键词：
线粒体功能障碍会导致心脏缺血再灌注（IR）损伤，但挥发性麻醉剂（VA）可能会改变线粒体功能以触发心脏保护作用。我们假设 VA 异氟烷 (ISO) 部分通过改变参与氧化磷酸化 (OxPhos) 的几种呼吸和转运蛋白的功能来介导心脏保护作用。为了测试这一点，我们使用荧光分光光度法测量 ISO (0, 0.5, 1, 2 mM) 对状态 2、3 和 4 呼吸过程中相互关联的线粒体生物能变量的时间过程的影响，在复合物 I 底物 K+-丙酮酸/苹果酸 (PM) 或复合物 II 底物 K+-琥珀酸 (SUC) 的存在下，在基质外游离 Ca2+ (~200 nM) 和 Na+ 的生理水平（10 毫米）。为了模拟 ISO 对线粒体功能的影响并清楚地描述可能的 ISO 目标，通过将 ISO 的影响与作用于每个呼吸复合体的低浓度抑制剂（例如呼吸复合体）引起的影响进行比较来解释观察到的 ISO 作用。复合物 I 中的鱼藤酮 (ROT) 或复合物 III 中的抗霉素 A (AA)。我们的结论主要基于 ISO 和 ETC 抑制剂滴定浓度在状态 3 期间的相似反应。我们发现，使用底物 PM、ISO 和 ROT 类似地降低了状态 3 NADH 氧化的幅度，并以浓度依赖性方式增加了状态 3 NADH 氧化、ΔΨm 去极化和呼吸的持续时间，而使用底物 SUC、ISO 和 ROT 降低了状态 3 NADH 氧化、ΔΨm 去极化和呼吸的持续时间。与 AA 不同，ISO 以 PM 或 SUC 作为底物降低了 3 态 NADH 氧化的程度。使用底物 SUC，在用 ROT、ISO 和 AA 完全阻断复合物 I 后，类似地增加了状态 3 ΔΨm 去极化和呼吸的持续时间。这项研究提供了关于 ISO 如何改变线粒体功能从而可能导致心脏保护的机制理解。
Mitochondrial dysfunction contributes to cardiac ischemia-reperfusion (IR) injury but volatile anesthetics (VA) may alter mitochondrial function to trigger cardioprotection. We hypothesized that the VA isoflurane (ISO) mediates cardioprotection in part by altering the function of several respiratory and transport proteins involved in oxidative phosphorylation (OxPhos). To test this we used fluorescence spectrophotometry to measure the effects of ISO (0, 0.5, 1, 2 mM) on the time-course of interlinked mitochondrial bioenergetic variables during states 2, 3 and 4 respiration in the presence of either complex I substrate K+-pyruvate/malate (PM) or complex II substrate K+-succinate (SUC) at physiological levels of extra-matrix free Ca2+ (~200 nM) and Na+ (10 mM). To mimic ISO effects on mitochondrial functions and to clearly delineate the possible ISO targets, the observed actions of ISO were interpreted by comparing effects of ISO to those elicited by low concentrations of inhibitors that act at each respiratory complex, e.g. rotenone (ROT) at complex I or antimycin A (AA) at complex III. Our conclusions are based primarily on the similar responses of ISO and titrated concentrations of ETC inhibitors during state 3. We found that with the substrate PM, ISO and ROT similarly decreased the magnitude of state 3 NADH oxidation and increased the duration of state 3 NADH oxidation, ΔΨm depolarization, and respiration in a concentration-dependent manner, whereas with substrate SUC, ISO and ROT decreased the duration of state 3 NADH oxidation, ΔΨm depolarization and respiration. Unlike AA, ISO reduced the magnitude of state 3 NADH oxidation with PM or SUC as substrate. With substrate SUC, after complete block of complex I with ROT, ISO and AA similarly increased the duration of state 3 ΔΨm depolarization and respiration. This study provides a mechanistic understanding in how ISO alters mitochondrial function in a way that may lead to cardioprotection.
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