Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL.
Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL.
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DOI：
10.1083/jcb.201008084
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发表时间：
2010-11-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Youle RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin SM;Lazarou M;Wang C;Kane LA;Narendra DP;Youle RJ
线粒体内外膜的差异定位调节PINK 1的稳定性和功能。PINK 1是一种线粒体激酶，在帕金森病的一些家族性病例中发生突变。已发现其在与E3连接酶Parkin相同的途径中在维持果蝇中的飞行肌和多巴胺能神经元中起作用，并将胞质Parkin募集到线粒体中以介导哺乳动物细胞中的线粒体自噬。虽然PINK 1具有预测的线粒体输入序列，但其细胞和亚线粒体定位仍不清楚，部分原因是它迅速降解。在这项研究中，我们报告，线粒体内膜菱形蛋白酶早老蛋白相关的菱形样蛋白（PARL）介导的PINK 1依赖于线粒体膜电位的切割。在没有PARL的情况下，PINK 1的组成性降解被抑制，稳定线粒体内的60-kD形式。当线粒体膜电位消失时，PINK 1在线粒体外膜上积累为63 kD的全长形式，在那里它可以招募帕金到受损的线粒体。因此，线粒体内外膜的差异定位似乎调节PINK 1的稳定性和功能。
Differential localization to the inner and outer mitochondrial membranes regulates PINK1 stability and function. PINK1 is a mitochondrial kinase mutated in some familial cases of Parkinson’s disease. It has been found to work in the same pathway as the E3 ligase Parkin in the maintenance of flight muscles and dopaminergic neurons in Drosophila melanogaster and to recruit cytosolic Parkin to mitochondria to mediate mitophagy in mammalian cells. Although PINK1 has a predicted mitochondrial import sequence, its cellular and submitochondrial localization remains unclear in part because it is rapidly degraded. In this study, we report that the mitochondrial inner membrane rhomboid protease presenilin-associated rhomboid-like protein (PARL) mediates cleavage of PINK1 dependent on mitochondrial membrane potential. In the absence of PARL, the constitutive degradation of PINK1 is inhibited, stabilizing a 60-kD form inside mitochondria. When mitochondrial membrane potential is dissipated, PINK1 accumulates as a 63-kD full-length form on the outer mitochondrial membrane, where it can recruit Parkin to impaired mitochondria. Thus, differential localization to the inner and outer mitochondrial membranes appears to regulate PINK1 stability and function.
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