Structure of FGFR3 transmembrane domain dimer: implications for signaling and human pathologies.
Structure of FGFR3 transmembrane domain dimer: implications for signaling and human pathologies.
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DOI：
10.1016/j.str.2013.08.026
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发表时间：
2013-11-05
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Arseniev, Alexander S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bocharov, Eduard V.;Lesovoy, Dmitry M.;Goncharuk, Sergey A.;Goncharuk, Marina V.;Hristova, Kalina;Arseniev, Alexander S.
成纤维细胞生长因子受体3（FGFR 3）在细胞膜上通过侧向二聚化传递生化信号，在人类发育和疾病中起重要作用。在FGFR 3跨膜片段中已经鉴定出至少8种不同的致病性突变，其与癌症和生长障碍有关。在这里，我们使用异频NMR光谱来确定FGFR 3跨膜结构域的二聚体结构在膜模拟DPC/SDS（9/1）胶束。在该结构中，两个跨膜螺旋包装成对称的左手二聚体，在二聚体中心区域发生分子间堆积相互作用。一些致病性突变属于螺旋-螺旋界面，而另一些则位于推定的替代界面内。这意味着虽然观察到的二聚体结构对于FGFR 3信号传导是重要的，但FGFR 3介导的跨质膜转导的机制是复杂的。我们提出了一个FGFR 3信号传导机制，这是基于解决的结构，分离的可溶性FGFR结构域的可用结构，和已发表的生物化学和生物物理数据。
Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) transduces biochemical signals via lateral dimerization in the plasma membrane, and plays an important role in human development and disease. At least 8 different pathogenic mutations, implicated in cancers and growth disorders, have been identified in FGFR3 transmembrane segment. Here we use heteronuclear NMR spectroscopy to determine the dimeric structure of FGFR3 transmembrane domain in membrane-mimicking DPC/SDS (9/1) micelles. In the structure, the two transmembrane helices pack into a symmetric left-handed dimer, with intermolecular stacking interactions occurring in the dimer central region. Some pathogenic mutations fall within the helix-helix interface, while others are located within a putative alternative interface. This implies that while the observed dimer structure is important for FGFR3 signaling, the mechanism of FGFR3-mediated transduction across the plasma membrane is complex. We propose a FGFR3 signaling mechanism that is based on the solved structure, available structures of isolated soluble FGFR domains, and published biochemical and biophysical data.
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