Herpes Simplex Virus 1 Serine/Threonine Kinase US3 Hyperphosphorylates IRF3 and Inhibits Beta Interferon Production
Herpes Simplex Virus 1 Serine/Threonine Kinase US3 Hyperphosphorylates IRF3 and Inhibits Beta Interferon Production
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单纯疱疹病毒 1 丝氨酸/苏氨酸激酶 US3 过度磷酸化 IRF3 并抑制 β 干扰素产生
DOI：
10.1128/jvi.02355-13
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发表时间：
2013-09
影响因子：
5.4
通讯作者：
Zheng Chunfu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Shuai;Wang Kezhen;Lin Rongtuan;Zheng Chunfu
摘要 病毒感染启动一系列信号级联反应，导致干扰素（IFN）转录，最终诱导干扰素刺激基因（ISG）消灭病毒。病毒已经进化出多种策略来调节宿主干扰素介导的免疫反应。单纯疱疹病毒 1 (HSV-1) US3 是一种在 α 疱疹病毒中保守的 Ser/Thr 激酶，之前有报道称它可以抵消宿主的先天免疫；然而，其分子机制尚不清楚。在这项研究中，我们报告 US3 通过过度磷酸化 IFN 调节因子 3 (IRF3) 来阻断 IFN-β 的产生。 US3蛋白的异位表达显着抑制仙台病毒（SeV）介导的IFN-β和IFN刺激反应元件（ISRE）启动子的激活以及IFN-β、ISG54和ISG56的转录。 US3 还被证明可以阻断 SeV 诱导的 IRF3 二聚化和核转位。激酶活性对于其抑制功能是不可或缺的，因为激酶死亡 (KD) US3 突变体 K220M 和 D305A 不能抑制 IFN-β 的产生。此外，US3 与 IRF3 Ser175 相互作用并使其过度磷酸化，以防止 IRF3 激活。最后，构建了US3 KD突变病毒并分别表示为K220M或D305A HSV-1。感染这两种突变病毒的细胞和小鼠比感染野生型 HSV-1 的细胞和小鼠产生显着更多的 IFN-β。这些发现首次提供了令人信服的证据，证明 US3 使 IRF3 过度磷酸化，阻断 IFN-β 的产生，并破坏宿主先天免疫。
ABSTRACT Viral infection initiates a series of signaling cascades that lead to the transcription of interferons (IFNs), finally inducing interferon-stimulated genes (ISGs) to eliminate viruses. Viruses have evolved a variety of strategies to modulate host IFN-mediated immune responses. Herpes simplex virus 1 (HSV-1) US3, a Ser/Thr kinase conserved in alphaherpesviruses, was previously reported to counteract host innate immunity; however, the molecular mechanism is elusive. In this study, we report that US3 blocks IFN-β production by hyperphosphorylating IFN regulatory factor 3 (IRF3). Ectopic expression of US3 protein significantly inhibited Sendai virus (SeV)-mediated activation of IFN-β and IFN-stimulated response element (ISRE) promoters and the transcription of IFN-β, ISG54, and ISG56. US3 was also shown to block SeV-induced dimerization and nuclear translocation of IRF3. The kinase activity was indispensable for its inhibitory function, as kinase-dead (KD) US3 mutants K220M and D305A could not inhibit IFN-β production. Furthermore, US3 interacted with and hyperphosphorylated IRF3 at Ser175 to prevent IRF3 activation. Finally, the US3 KD mutant viruses were constructed and denoted K220M or D305A HSV-1, respectively. Cells and mice infected with both mutant viruses produced remarkably larger amounts of IFN-β than those infected with wild-type HSV-1. For the first time, these findings provide convincing evidence that US3 hyperphosphorylates IRF3, blocks the production of IFN-β, and subverts host innate immunity.
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