Multiple drug binding modes in Mycobacterium tuberculosis CYP51B1.
Multiple drug binding modes in Mycobacterium tuberculosis CYP51B1.
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结核分枝杆菌 CYP51B1 中的多种药物结合模式。
DOI：
10.1016/j.jinorgbio.2020.110994
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发表时间：
2020
影响因子：
3.9
通讯作者：
Bowman,MichaelK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lockart,MollyM;Butler,JosephT;Mize,CarsonJ;Fair,MorganN;Cruce,AlexA;Conner,KipP;Atkins,WilliamM;Bowman,MichaelK
结核分枝杆菌（Mtb）基因组编码20种不同的细胞色素P450酶（CYP），其中许多酶具有重要的生物合成作用。CYP 51 B1是真核生物甾醇脱甲基酶的突变体，是一个潜在的治疗靶点。本文通过连续波（CW）和脉冲电子顺磁共振（EPR）技术研究了三种含有氮杂环的药物片段与CYP 51 B1的结合，以确定每个药物片段如何与血红素活性位点结合。所有三种药物片段形成复合物的混合物，其中一些保留了静止状态的轴向水配体。超精细次能级相关光谱（HYSCORE）和电子-核双共振光谱（ENDOR）观察质子的轴向水和药物片段，揭示药物结合模式。CYP 51 B1中的结合由于存在共存于同一溶液中的多种结合模式而变得复杂。这些结果有助于我们理解CYP抑制剂的相互作用，并将有助于指导未来的抑制剂设计。
TheMycobacterium tuberculosis(Mtb) genome encodes 20 different cytochrome P450 enzymes (CYPs), many of which serve essential biosynthetic roles. CYP51B1, theMtbversion of eukaryotic sterol demethylase, remains a potential therapeutic target. The binding of three drug fragments containing nitrogen heterocycles to CYP51B1 is studied here by continuous wave (CW) and pulsed electron paramagnetic resonance (EPR) techniques to determine how each drug fragment binds to the heme active-site. All three drug fragments form a mixture of complexes, some of which retain the axial water ligand from the resting state. Hyperfine sublevel correlation spectroscopy (HYSCORE) and electron-nuclear double resonance spectroscopy (ENDOR) observe protons of the axial water and on the drug fragments that reveal drug binding modes. Binding in CYP51B1 is complicated by the presence of multiple binding modes that coexist in the same solution. These results aid our understanding of CYP-inhibitor interactions and will help guide future inhibitor design.
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作者：
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C. A. Hutchison
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C. A. Hutchison
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作者：
Conner, Kip P.;Cruce, Alex A.;Krzyaniak, Matthew D.;Schimpf, Alina M.;Frank, Daniel J.;de Montellano, Paul Ortiz;Atkins, William M.;Bowman, Michael K.
通讯作者：
Bowman, Michael K.
DOI：
10.1073/pnas.96.16.8937
发表时间：
1999-08-03
影响因子：
11.1
作者：
Bellamine, A;Mangla, AT;Waterman, MR
通讯作者：
Waterman, MR
影响因子：
15
作者：
Fielding AJ;Dornevil K;Ma L;Davis I;Liu A
通讯作者：
Liu A