Crystal Structure of SARS-CoV-2 Main Protease in Complex with the Non-Covalent Inhibitor ML188.
Crystal Structure of SARS-CoV-2 Main Protease in Complex with the Non-Covalent Inhibitor ML188.
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SARS-CoV-2 主要蛋白酶与非共价抑制剂 ML188 复合物的晶体结构。
DOI：
10.3390/v13020174
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发表时间：
2021-01-25
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schiffer CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lockbaum GJ;Reyes AC;Lee JM;Tilvawala R;Nalivaika EA;Ali A;Kurt Yilmaz N;Thompson PR;Schiffer CA
病毒蛋白酶是许多人类致病病毒成熟的关键酶，因此是直接作用抗病毒药物（DAA）的关键靶标。目前由SARS-CoV-2引起的病毒大流行迫切需要DAA。主要蛋白酶（Mpro）是广泛的基于结构的药物设计工作的焦点，其大多是靶向催化半胱氨酸的共价抑制剂。ML 188是一种非共价抑制剂，旨在靶向SARS-CoV-1 Mpro，并为创建有效的泛冠状病毒抑制剂提供了初始支架。在目前的研究中，我们发现ML 188在2.5 μM时抑制SARS-CoV-2 Mpro，比抑制SAR-CoV-1 Mpro更有效。我们确定了ML 188与SARS-CoV-2 Mpro复合物的晶体结构，分辨率为2.39 nm。共享96%的序列同一性，两个复合物的结构比较仅显示细微的差异。非共价蛋白酶抑制剂补充了针对SARS-CoV-2主要蛋白酶的共价抑制剂的设计，并且是设计治疗COVID 19的DAA的关键初始步骤。
Viral proteases are critical enzymes for the maturation of many human pathogenic viruses and thus are key targets for direct acting antivirals (DAAs). The current viral pandemic caused by SARS-CoV-2 is in dire need of DAAs. The Main protease (Mpro) is the focus of extensive structure-based drug design efforts which are mostly covalent inhibitors targeting the catalytic cysteine. ML188 is a non-covalent inhibitor designed to target SARS-CoV-1 Mpro, and provides an initial scaffold for the creation of effective pan-coronavirus inhibitors. In the current study, we found that ML188 inhibits SARS-CoV-2 Mpro at 2.5 µM, which is more potent than against SAR-CoV-1 Mpro. We determined the crystal structure of ML188 in complex with SARS-CoV-2 Mpro to 2.39 Å resolution. Sharing 96% sequence identity, structural comparison of the two complexes only shows subtle differences. Non-covalent protease inhibitors complement the design of covalent inhibitors against SARS-CoV-2 main protease and are critical initial steps in the design of DAAs to treat CoVID 19.
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DOI：
10.1107/s0907444909029436
发表时间：
2009-10-01
影响因子：
2.2
作者：
Moriarty, Nigel W.;Grosse-Kunstleve, Ralf W.;Adams, Paul D.
通讯作者：
Adams, Paul D.
影响因子：
5.5
作者：
Ragland DA;Whitfield TW;Lee SK;Swanstrom R;Zeldovich KB;Kurt-Yilmaz N;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
16.6
作者：
Douangamath A;Fearon D;Gehrtz P;Krojer T;Lukacik P;Owen CD;Resnick E;Strain-Damerell C;Aimon A;Ábrányi-Balogh P;Brandão-Neto J;Carbery A;Davison G;Dias A;Downes TD;Dunnett L;Fairhead M;Firth JD;Jones SP;Keeley A;Keserü GM;Klein HF;Martin MP;Noble MEM;O'Brien P;Powell A;Reddi RN;Skyner R;Snee M;Waring MJ;Wild C;London N;von Delft F;Walsh MA
通讯作者：
Walsh MA
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH