Applications and Limitations of Oxime-Linked "Split PROTACs".
Applications and Limitations of Oxime-Linked "Split PROTACs".
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DOI：
10.1002/cbic.202200275
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发表时间：
2022-09-16
期刊：
影响因子：
--
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
靶向嵌合体的蛋白水解作为探针分子和药物先导物备受关注。它们的活性对连接E3泛素连接酶（E3 Ubl）和靶蛋白（TP）配体的连接体的长度和性质高度敏感，因此需要繁琐的优化。从E3 Ubl和TP配体中创建“分裂PROTACs”，这些配体用适合它们在简单混合时偶联的残基修饰，将允许以组合方式评估各种组合，从而大大减轻相对于逐个合成许多不同PROTACs的工作量。我们在这里探讨肟化学就是为了这个目的。我们表明，当这些成分以高浓度混合并添加到细胞中时，PROTAC组装有效地发生。然而，当这些单位以较低的浓度添加到细胞中时，TP和E3 Ubl配体的原位偶联是低效的。靶向嵌合体的蛋白水解活性高度依赖于连接两个组份配体的连接体的长度和性质。我们在这里探讨了使用肟连接快速检查从醛和烷氧基胺功能化片段集合创建的“分裂PROTACs”的所有活性的效用。讨论了该方法的优点和局限性。
Proteolysis targeting chimeras are of keen interest as probe molecules and drug leads. Their activity is highly sensitive to the length and nature of the linker connecting the E3 Ubiquitin Ligase (E3 Ubl) and target protein (TP) ligands, which therefore requires tedious optimization. The creation of “split PROTACs” from E3 Ubl and TP ligands modified with residues suitable for them to couple when simply mixed together would allow various combinations to be assessed in a combinatorial fashion, thus greatly easing the workload relative to a one-by-one synthesis of many different PROTACs. We explore oxime chemistry here for this purpose. We show that PROTAC assembly occurs efficiently when the components are mixed at a high concentration, the added to cells. However, in situ coupling of the TP and E3 Ubl ligands is inefficient when these units are added to cells at lower concentrations. The activity of a proteolysis targeting chimera is highly dependent on the length and nature of the linker connecting the two component ligands. We explore here the utility of using an oxime ligation to rapidly examine all the activity of “split PROTACs” created from collections of aldehyde- and alkoxyamine-functionalized pieces. Advantages and limitations of this approach are discussed.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
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Buckley, Dennis L.;Crews, Craig M.
通讯作者：
Crews, Craig M.
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4.9
作者：
Krajcovicova, S.;Jorda, R.;Soural, M.
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Soural, M.
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作者：
Klein, Victoria G.;Townsend, Chad E.;Lokey, R. Scott
通讯作者：
Lokey, R. Scott
DOI：
10.1038/s41573-021-00371-6
发表时间：
2022-03
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Békés M;Langley DR;Crews CM
通讯作者：
Crews CM