IRF8 Regulates Transcription of Naips for NLRC4 Inflammasome Activation.
IRF8 Regulates Transcription of Naips for NLRC4 Inflammasome Activation.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.02.055
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发表时间：
2018-05-03
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Kanneganti TD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karki R;Lee E;Place D;Samir P;Mavuluri J;Sharma BR;Balakrishnan A;Malireddi RKS;Geiger R;Zhu Q;Neale G;Kanneganti TD
炎性小体的激活是宿主防御各种微生物感染的关键。NLRC4炎性小体的激活需要NLR家族凋亡抑制蛋白（NAIPs）检测鞭毛蛋白或III型分泌系统（T3SS）成分；然而，这一途径是如何调控的尚不清楚。本研究中，我们发现干扰素调节因子8 （IRF8）对于鼠伤寒沙门氏菌、泰国伯克霍尔德菌或铜绿假单胞菌感染的骨髓源性巨噬细胞中NLRC4炎症小体的最佳激活是必需的，但对于典型和非典型NLRP3、AIM2和Pyrin炎症小体的激活是必不可少的。IRF8调控Naips的转录，允许检测鞭毛蛋白或T3SS蛋白介导NLRC4炎性体激活。此外，我们发现IRF8在体内对细菌感染具有保护作用，这是因为它在炎症小体依赖性细胞因子的产生和焦亡中起作用。总之，我们的研究结果表明，IRF8是NAIPs和NLRC4炎性体激活的关键调节剂，用于防御细菌感染。NLRC4对病原菌的最佳激活依赖于因子IRF8。
Inflammasome activation is critical for host defense against various microbial infections. Activation of the NLRC4 inflammasome requires detection of flagellin or type III secretion system (T3SS) components by NLR family apoptosis inhibitory proteins (NAIPs); yet how this pathway is regulated is unknown. Here we found that interferon regulatory factor 8 (IRF8) is required for optimal activation of the NLRC4 inflammasome in bone marrow-derived macrophages infected with Salmonella Typhimurium, Burkholderia thailandensis, or Pseudomonas aeruginosa but is dispensable for activation of the canonical and non-canonical NLRP3, AIM2, and Pyrin inflammasomes. IRF8 governs the transcription of Naips to allow detection of flagellin or T3SS proteins to mediate NLRC4 inflammasome activation. Furthermore, we found that IRF8 confers protection against bacterial infection in vivo, owing to its role in inflammasome-dependent cytokine production and pyroptosis. Altogether, our findings suggest that IRF8 is a critical regulator of NAIPs and NLRC4 inflammasome activation for defense against bacterial infection. Optimal activation of the NLRC4 activation in response to pathogenic bacteria is dependent on the factor IRF8.
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