MAFG is a transcriptional repressor of bile acid synthesis and metabolism.
MAFG is a transcriptional repressor of bile acid synthesis and metabolism.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2015.01.007
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发表时间：
2015-02-03
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Edwards PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
de Aguiar Vallim TQ;Tarling EJ;Ahn H;Hagey LR;Romanoski CE;Lee RG;Graham MJ;Motohashi H;Yamamoto M;Edwards PA
特异性胆汁酸是调节影响脂质、葡萄糖和胆汁酸稳态以及微生物群的代谢途径的有效信号分子。胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，并且参与胆汁酸合成的关键酶（Cyp 7a 1、Cyp 8b 1）由核受体FXR转录调节。我们已经确定了一个FXR调控的途径上游的转录阻遏物，控制多个胆汁酸代谢基因。我们确定MafG作为FXR靶基因，并表明肝脏MAFG过表达抑制胆汁酸合成途径的基因，并修改胆汁胆汁酸组成。相比之下，使用MafG+/−小鼠的功能丧失研究导致相同基因的去抑制，胆汁胆汁酸水平发生一致变化。最后，我们使用ChIP-Seq分析确定胆汁酸代谢基因中的功能性MafG反应元件。我们的研究确定了由FXR控制的胆汁酸合成的复杂反馈调节的分子机制。
Specific bile acids are potent signaling molecules that modulate metabolic pathways affecting lipid, glucose and bile acid homeostasis and the microbiota. Bile acids are synthesized from cholesterol in the liver, and the key enzymes involved in bile acid synthesis (Cyp7a1, Cyp8b1) are regulated transcriptionally by the nuclear receptor FXR. We have identified an FXR-regulated pathway upstream of a transcriptional repressor that controls multiple bile acid metabolism genes. We identify MafG as an FXR target gene and show that hepatic MAFG overexpression represses genes of the bile acid synthetic pathway, and modifies the biliary bile acid composition. In contrast, loss-of-function studies using MafG+/− mice causes de-repression of the same genes with concordant changes in biliary bile acid levels. Finally, we identify functional MafG response elements in bile acid metabolism genes using ChIP-Seq analysis. Our studies identify a molecular mechanism for the complex feedback regulation of bile acid synthesis controlled by FXR.
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