Polyphosphate initiates tau aggregation through intra- and intermolecular scaffolding
Polyphosphate initiates tau aggregation through intra- and intermolecular scaffolding
复制标题
聚磷酸盐通过分子内和分子间支架引发 tau 聚集
DOI：
10.1101/588509
复制
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Elizabeth Rhoades
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
S. Wickramasinghe;Justine Lempart;Hope E. Merens;Jacob Murphy;Philipp Huettemann;Ursula Jakob;Elizabeth Rhoades
tau 蛋白的聚集和沉积是一类称为 tau 蛋白病的神经退行性疾病的标志。尽管进行了大量研究，但引发 tau 蛋白聚集的细胞和分子因素仍不清楚。在这里，我们提供了与细胞质多磷酸盐 (polyP) 存在下 tau 聚集启动相关的两种机制的证据：单体 tau 构象整体的变化和多个 tau 单体的非共价交联。我们发现了整个全长 tau 的构象变化，最显着的是末端之间长程相互作用的减少，以及微管结合和富含脯氨酸区域的压缩。我们发现，虽然富含脯氨酸和微管结合区都含有聚P结合位点，但富含脯氨酸的区域是结合时压缩微管结合区的必要条件。此外，构象变化的幅度和 tau 的聚集都取决于 PolyP 聚合物的链长。较长的聚 P 链在 tau 分子间非共价交联方面更有效。这些观察结果提供了对 tau 蛋白通过与生理相关聚集诱导剂相互作用的初始步骤的理解。
The aggregation and deposition of tau is a hallmark of a class of neurodegenerative diseases called tauopathies. Despite intensive study, cellular and molecular factors that trigger tau aggregation are not well understood. Here we provide evidence for two mechanisms relevant to the initiation of tau aggregation in the presence of cytoplasmic polyphosphates (polyP): changes in the conformational ensemble of monomer tau and noncovalent cross-linking of multiple tau monomers. We identified conformational changes throughout full-length tau, most notably diminishment of long-range interactions between the termini coupled with compaction of the microtubule binding and proline rich regions. We found that while the proline rich and microtubule binding regions both contain polyP binding sites, the proline rich region is a requisite for compaction of the microtubule binding region upon binding. Additionally, both the magnitude of the conformational change and the aggregation of tau are dependent on the chain length of the polyP polymer. Longer polyP chains are more effective at intermolecular, noncovalent cross-linking of tau. These observations provide an understanding of the initial steps of tau aggregation through interaction with a physiologically relevant aggregation inducer.
登录
查看更多内容
通过单分子荧光洞察 tau 功能和功能障碍。
影响因子：
--
作者：
Melo,AnaM;Elbaum-Garfinkle,Shana;Rhoades,Elizabeth
通讯作者：
Rhoades,Elizabeth
影响因子：
2.9
作者：
Chirita, CN;Congdon, EE;Kuret, J
通讯作者：
Kuret, J
影响因子：
5.7
作者：
M. Schwalbe;V. Ozenne;Stefan Bibow;Mariusz Jaremko;L. Jaremko;M. Gajda;M. R. Jensen;J. Biernat;S. Becker;E. Mandelkow;M. Zweckstetter;M. Blackledge
通讯作者：
M. Schwalbe;V. Ozenne;Stefan Bibow;Mariusz Jaremko;L. Jaremko;M. Gajda;M. R. Jensen;J. Biernat;S. Becker;E. Mandelkow;M. Zweckstetter;M. Blackledge
影响因子：
16
作者：
Cremers CM;Knoefler D;Gates S;Martin N;Dahl JU;Lempart J;Xie L;Chapman MR;Galvan V;Southworth DR;Jakob U
通讯作者：
Jakob U
影响因子：
15
作者：
Elbaum-Garfinkle, Shana;Rhoades, Elizabeth
通讯作者：
Rhoades, Elizabeth