Targeting the differential addiction to anti-apoptotic BCL-2 family for cancer therapy.
Targeting the differential addiction to anti-apoptotic BCL-2 family for cancer therapy.
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DOI：
10.1038/ncomms16078
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发表时间：
2017-07-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Cheng EH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Inoue-Yamauchi A;Jeng PS;Kim K;Chen HC;Han S;Ganesan YT;Ishizawa K;Jebiwott S;Dong Y;Pietanza MC;Hellmann MD;Kris MG;Hsieh JJ;Cheng EH
BCL-2家族蛋白是线粒体凋亡的中心调节因子和经验证的抗癌靶点。使用小细胞肺癌（SCLC）作为模型，我们证明了癌细胞对抗凋亡BCL-2、BCL-XL或MCL-1的差异成瘾性的存在，其与各自的蛋白质表达比率相关。ABT-263（navitoclax）是一种BCL-2/BCL-XL抑制剂，可阻止BCL-XL螯合活化剂BH 3-only分子（BH 3）和BAX，但不能螯合巴克。因此，ABT-263未能杀死具有低激活剂BH 3的BCL-XL成瘾细胞，并且BCL-XL过量赋予对ABT-263的抗性。高通量筛选鉴定了包括阿霉素在内的蒽环类药物和包括dinaciclib在内的CDK 9抑制剂，它们通过下调MCL-1与ABT-263协同作用。由于多柔比星和dinaciclib也降低了BCL-XL，因此BCL-2抑制剂ABT-199（venetoclax）与多柔比星或dinaciclib的组合为SCLC提供了有效的治疗策略。总而言之，我们的研究强调了需要机制引导的抗凋亡BCL-2蛋白靶向，以有效激活线粒体细胞死亡程序来杀死癌细胞。小细胞肺癌细胞（SCLC）对BCL-2家族抑制剂的敏感性不同。在这里，作者分析了对BH 3模拟物在SCLC中的反应，描绘了与不同敏感性相关的凋亡蛋白表达模式，并证明了ABT-199与蒽环类药物或CDK 9抑制剂之间的协同抗肿瘤活性。
BCL-2 family proteins are central regulators of mitochondrial apoptosis and validated anti-cancer targets. Using small cell lung cancer (SCLC) as a model, we demonstrated the presence of differential addiction of cancer cells to anti-apoptotic BCL-2, BCL-XL or MCL-1, which correlated with the respective protein expression ratio. ABT-263 (navitoclax), a BCL-2/BCL-XL inhibitor, prevented BCL-XL from sequestering activator BH3-only molecules (BH3s) and BAX but not BAK. Consequently, ABT-263 failed to kill BCL-XL-addicted cells with low activator BH3s and BCL-XL overabundance conferred resistance to ABT-263. High-throughput screening identified anthracyclines including doxorubicin and CDK9 inhibitors including dinaciclib that synergized with ABT-263 through downregulation of MCL-1. As doxorubicin and dinaciclib also reduced BCL-XL, the combinations of BCL-2 inhibitor ABT-199 (venetoclax) with doxorubicin or dinaciclib provided effective therapeutic strategies for SCLC. Altogether, our study highlights the need for mechanism-guided targeting of anti-apoptotic BCL-2 proteins to effectively activate the mitochondrial cell death programme to kill cancer cells. Small cell lung cancer cells (SCLC) are differentially sensitive to inhibitors of the BCL-2 family. Here the authors analyse the response to BH3 mimetics in SCLC, delineate patterns of expression of apoptotic proteins correlated with differential sensitivities and demonstrate a synergistic anti-tumour activity between ABT-199 and anthracyclines or CDK9 inhibitors.
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影响因子：
10.5
作者：
Huang CH;Lujambio A;Zuber J;Tschaharganeh DF;Doran MG;Evans MJ;Kitzing T;Zhu N;de Stanchina E;Sawyers CL;Armstrong SA;Lewis JS;Sherr CJ;Lowe SW
通讯作者：
Lowe SW
选择性抑制BET溴结构域。
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通讯作者：
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通讯作者：
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作者：
Bean GR;Ganesan YT;Dong Y;Takeda S;Liu H;Chan PM;Huang Y;Chodosh LA;Zambetti GP;Hsieh JJ;Cheng EH
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Cheng EH
DOI：
10.1073/pnas.1411848112
发表时间：
2015-03-17
影响因子：
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作者：
Faber, Anthony C.;Farago, Anna F.;Engelman, Jeffrey A.
通讯作者：
Engelman, Jeffrey A.