Non-metabolic role of UCK2 links EGFR-AKT pathway activation to metastasis enhancement in hepatocellular carcinoma.
Non-metabolic role of UCK2 links EGFR-AKT pathway activation to metastasis enhancement in hepatocellular carcinoma.
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UCK2 的非代谢作用将 EGFR-AKT 通路激活与肝细胞癌的转移增强联系起来
DOI：
10.1038/s41389-020-00287-7
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发表时间：
2020-12-04
期刊：
影响因子：
6.2
通讯作者：
Xia Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cai J;Sun X;Guo H;Qu X;Huang H;Yu C;Wu H;Gao Y;Kong X;Xia Q
尿嘧啶-胞苷激酶2 （UCK2）是嘧啶挽救途径的限速酶，已被认为在HCC中上调，但UCK2的详细分子机制和治疗作用尚不清楚。生物信息学分析显示UCK2可能是hcc中一个关键的上调代谢基因。在大量临床样本中进一步研究UCK2的表达模式和预后价值。基于位点定向诱变的功能分析显示，UCK2以代谢方式促进细胞增殖，但非催化性地促进HCC转移。机制上，在EGF的作用下，UCK2与EGFR相互作用，阻断EGF诱导的EGFR泛素化和降解，导致hcc中EGFR- akt通路激活升高和转移增强。同时靶向UCK2和EGFR对HCC治疗有协同作用。本研究揭示了UCK2的非代谢作用，并提示同时阻断UCK2的代谢和非代谢作用在HCC治疗中的治疗潜力。
Up-regulation of Uridine-cytidine kinase 2 (UCK2), a rate-limiting enzyme of the pyrimidine salvage pathway, has been suggested in HCC, but the detailed molecular mechanisms and therapic role of UCK2 remain elusive. Bioinformatic analyses revealed that UCK2 might be a key up-regulated metabolic gene in HCCs. The expressional pattern and prognostic value of UCK2 were further examined in a large number of clinical samples. Functional assays based on site-directed mutagenesis showed that UCK2 promoted cell proliferation in a metabolic manner, but non-catalytically facilitates HCC metastasis. Mechanistically, in response to EGF, UCK2 interacted with EGFR to block EGF-induced EGFR ubiquitination and degradation, which resulted in elevated EGFR-AKT pathway activation and metastasis enhancement in HCCs. Concurrent pharmacological targeting on UCK2 and EGFR showed synergistic effects on HCC treatment. This study disclosed the non-metabolic role of UCK2 and suggested the therapeutic potential of concurrent blocking the metabolic and non-metabolic roles of UCK2 in HCC treatment.
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DOI：
10.1111/j.1349-7006.2002.tb01325.x
发表时间：
2002-07
期刊：
Japanese journal of cancer research : Gann
影响因子：
--
作者：
Shimamoto Y;Koizumi K;Okabe H;Kazuno H;Murakami Y;Nakagawa F;Matsuda A;Sasaki T;Fukushima M
通讯作者：
Fukushima M
影响因子：
13.5
作者：
Llovet, Josep M.;Bruix, Jordi
通讯作者：
Bruix, Jordi
影响因子：
4.8
作者：
Hatanpaa, Kimmo J.;Burma, Sandeep;Habib, Amyn A.
通讯作者：
Habib, Amyn A.
影响因子：
4.5
作者：
Altimari, A;Fiorentino, M;Grigioni, WF
通讯作者：
Grigioni, WF
影响因子：
4.3
作者：
Lee, Seow Chong;Tan, Hwee Tong;Chung, Maxey Ching Ming
通讯作者：
Chung, Maxey Ching Ming