Discovery of cell-type specific DNA motif grammar in cis-regulatory elements using random Forest.
Discovery of cell-type specific DNA motif grammar in cis-regulatory elements using random Forest.
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使用随机森林发现在顺式调节元素中发现细胞类型的特异性DNA基序语法。
DOI：
10.1186/s12864-017-4340-z
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发表时间：
2018-01-19
期刊：
影响因子：
4.4
通讯作者：
Ho JWK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang X;Lin P;Ho JWK
已经观察到，许多转录因子（TF）可以结合到不同的基因组基因座，这取决于TF在其中表达的细胞类型，即使单个TF通常结合到不同细胞类型中的相同核心基序。TF如何能够以如此高度细胞类型特异性的方式与基因组结合是一个关键的研究问题。一种假设是TF需要不同细胞类型中的不同TF的共结合。如果是这种情况，则可能观察到位于不同细胞类型中TF结合位点的TF基序（基序语法）的不同组合。在这项研究中，我们开发了一种生物信息学方法，根据已发表的ChIP-seq数据，系统地识别多种细胞类型TF结合位点中的DNA基序，并解决了两个问题：（1）我们能否建立一个机器学习分类器，仅基于基序组合来预测细胞类型特异性，以及（2）我们能否从这个分类器模型中提取有意义的细胞类型特异性基序语法。我们提出了一种基于随机森林（RF）的方法来建立一个多类分类器，以预测给定其基序内容的TF结合位点的细胞类型特异性。我们将该RF分类器应用于两个已发布的跨多种细胞类型的TF ChIP-seq数据集（TCF 7 L2和MAX）。使用交叉验证，我们表明，单独的基序组合确实是预测细胞类型。此外，我们提出了一个规则挖掘的方法来提取RF分类器中最具歧视性的规则，从而使我们能够发现潜在的细胞类型特定的基序语法。我们的生物信息学分析支持组合TF基序模式是细胞类型特异性的假设。本文的在线版本（10.1186/s12864-017-4340-z）包含补充材料，可供授权用户使用。
It has been observed that many transcription factors (TFs) can bind to different genomic loci depending on the cell type in which a TF is expressed in, even though the individual TF usually binds to the same core motif in different cell types. How a TF can bind to the genome in such a highly cell-type specific manner, is a critical research question. One hypothesis is that a TF requires co-binding of different TFs in different cell types. If this is the case, it may be possible to observe different combinations of TF motifs – a motif grammar – located at the TF binding sites in different cell types. In this study, we develop a bioinformatics method to systematically identify DNA motifs in TF binding sites across multiple cell types based on published ChIP-seq data, and address two questions: (1) can we build a machine learning classifier to predict cell-type specificity based on motif combinations alone, and (2) can we extract meaningful cell-type specific motif grammars from this classifier model. We present a Random Forest (RF) based approach to build a multi-class classifier to predict the cell-type specificity of a TF binding site given its motif content. We applied this RF classifier to two published ChIP-seq datasets of TF (TCF7L2 and MAX) across multiple cell types. Using cross-validation, we show that motif combinations alone are indeed predictive of cell types. Furthermore, we present a rule mining approach to extract the most discriminatory rules in the RF classifier, thus allowing us to discover the underlying cell-type specific motif grammar. Our bioinformatics analysis supports the hypothesis that combinatorial TF motif patterns are cell-type specific. The online version of this article (10.1186/s12864-017-4340-z) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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