CaMKII is involved in cadmium activation of MAPK and mTOR pathways leading to neuronal cell death.
CaMKII is involved in cadmium activation of MAPK and mTOR pathways leading to neuronal cell death.
复制标题
CaMKII 参与镉激活 MAPK 和 mTOR 通路，导致神经元细胞死亡
DOI：
10.1111/j.1471-4159.2011.07493.x
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发表时间：
2011-12
影响因子：
4.7
通讯作者：
Chen L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen S;Xu Y;Xu B;Guo M;Zhang Z;Liu L;Ma H;Chen Z;Luo Y;Huang S;Chen L
镉 (Cd) 是一种有毒环境污染物，会诱发神经退行性疾病。最近我们发现，Cd 会提高细胞内游离钙离子 ([Ca2+]i) 水平，部分通过激活丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 途径导致神经元凋亡。然而，其根本机制仍有待阐明。在这里，我们表明，Cd 升高的 [Ca2+]i 对 MAPK 和 mTOR 网络以及神经元细胞死亡的影响是通过刺激钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 的磷酸化来实现的。用 BAPTA/AM 螯合细胞内 Ca2+ 或使用 2-氨基乙氧基二苯硼酸盐 (2-APB) 阻止 Cd 诱导的 [Ca2+]i 升高可阻断 CaMKII 的 Cd 激活，这一结果支持了这一点。用 KN93 抑制 CaMKII 或沉默 CaMKII 可减弱 Cd 对 MAPK/mTOR 通路的激活和细胞死亡。此外，mTOR（雷帕霉素）、JNK（SP600125）和 Erk1/2（U0126）的抑制剂，但不是 p38（PD169316）的抑制剂，部分通过抑制 [Ca2+]i 升高和 CaMKII 磷酸化来防止 Cd 诱导的神经元细胞死亡。结果表明，Cd 通过刺激 CaMKII 激活 MAPK/mTOR 网络，从而引发神经元细胞死亡。我们的研究结果强调了 CaMKII 在 Cd 神经毒理学中的核心作用，并表明控制细胞内 Ca2+ 水平或 CaMKII 活性可用于预防 Cd 诱导的神经退行性疾病。
Cadmium (Cd), a toxic environmental contaminant, induces neurodegenerative diseases. Recently we have shown that Cd elevates intracellular free calcium ion ([Ca2+]i) level, leading to neuronal apoptosis partly by activating mitogen-activated protein kinases (MAPK) and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways. However, the underlying mechanism remains to be elucidated. Here we show that the effects of Cd elevated [Ca2+]i on MAPK and mTOR network as well as neuronal cell death are through stimulating phosphorylation of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII). This is supported by the findings that chelating intracellular Ca2+ with BAPTA/AM or preventing Cd-induced [Ca2+]i elevation using 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) blocked Cd activation of CaMKII. Inhibiting CaMKII with KN93 or silencing CaMKII attenuated Cd activation of MAPK/mTOR pathways and cell death. Furthermore, inhibitors of mTOR (rapamycin), JNK (SP600125) and Erk1/2 (U0126), but not of p38 (PD169316), prevented Cd-induced neuronal cell death in part through inhibition of [Ca2+]i elevation and CaMKII phosphorylation. The results indicate that Cd activates MAPK/mTOR network triggering neuronal cell death, by stimulating CaMKII. Our findings underscore a central role of CaMKII in the neurotoxicology of Cd, and suggest that manipulation of intracellular Ca2+ level or CaMKII activity may be exploited for prevention of Cd-induced neurodegenerative disorders.
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