WRN participates in translesion synthesis pathway through interaction with NBS1.
WRN participates in translesion synthesis pathway through interaction with NBS1.
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DOI：
10.1016/j.mad.2010.06.005
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发表时间：
2010-06
影响因子：
5.3
通讯作者：
Chen, David J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kobayashi, Junya;Okui, Michiyo;Asaithamby, Aroumougame;Burma, Sandeep;Chen, Benjamin P. C.;Tanimoto, Keiji;Matsuura, Shinya;Komatsu, Kenshi;Chen, David J.
沃纳综合征 (WS) 是由 WRN 基因突变引起的，是一种常染色体隐性遗传疾病，与过早衰老和癌症易感性相关。 WRN 属于 RecQ DNA 解旋酶家族，该家族的成员在维持基因组稳定性方面发挥着作用。在这里，我们证明 WRN 在 DNA 损伤后以 NBS1 依赖性方式快速形成离散的核灶。 NBS1 通过其 FHA 结构域与 WRN 发生物理相互作用，这种相互作用对于 WRN 的磷酸化非常重要。 WRN 随后在 S 期形成 DNA 损伤依赖性病灶，但在 G1 期则不然。 WS 细胞表现出 pol η 和 Rad18 自发病灶形成的增加，这对于跨损伤合成 (TLS) 很重要。在没有 DNA 损伤的情况下，WRN 也会与 PCNA 相互作用，但 DNA 损伤会诱导 PCNA 从 WRN 解离，导致 PCNA 泛素化，这对于 TLS 至关重要。这种解离与 WRN 的 ATM/NBS1 依赖性降解相关。此外，在没有 DNA 损伤的情况下，WS 细胞表现出 PCNA 的组成型泛素化以及 PCNA 和 Rad18 E3 连接酶之间的相互作用。总而言之，这些结果表明 WRN 参与 TLS 途径，以 ATM/NBS1 依赖性方式防止基因组不稳定。
Werner syndrome (WS), caused by mutation of the WRN gene, is an autosomal recessive disorder associated with premature aging and predisposition to cancer. WRN belongs to the RecQ DNA helicase family, members of which play a role in maintaining genome stability. Here, we demonstrate that WRN rapidly forms discrete nuclear foci in an NBS1-dependent manner following DNA damage. NBS1 physically interacts with WRN through its FHA domain, which interaction is important for the phosphorylation of WRN. WRN subsequently forms DNA damage-dependent foci during the S phase, but not in the G1 phase. WS cells exhibit an increase in spontaneous focus formation of pol η and Rad18, which are important for translesion synthesis (TLS). WRN also interacts with PCNA in the absence of DNA damage, but DNA damage induces the dissociation of PCNA from WRN, leading to the ubiquitination of PCNA, which is essential for TLS. This dissociation correlates with ATM/NBS1-dependent degradation of WRN. Moreover, WS cells show constitutive ubiquitination of PCNA and interaction between PCNA and Rad18 E3 ligase in the absence of DNA damage. Taken together, these results indicate that WRN participates in the TLS pathway to prevent genomic instability in an ATM/NBS1-dependent manner.
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