Multiple interactions recruit MLL1 and MLL1 fusion proteins to the HOXA9 locus in leukemogenesis.
Multiple interactions recruit MLL1 and MLL1 fusion proteins to the HOXA9 locus in leukemogenesis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.05.011
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发表时间：
2010-06-25
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Allis CD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Milne TA;Kim J;Wang GG;Stadler SC;Basrur V;Whitcomb SJ;Wang Z;Ruthenburg AJ;Elenitoba-Johnson KS;Roeder RG;Allis CD
MLL1融合蛋白激活HoxA9基因表达并引起对治疗反应较差的侵袭性白血病，但它们如何识别并稳定结合HoxA9尚不清楚。在对MLL1结构域招募活动的系统分析中，我们确定了一个重要的MLL1招募结构域，包括CXXC结构域和PHD指，并通过与PAF延伸复合物和H3K4Me2/3的直接相互作用来控制。MLL1融合蛋白缺乏PHD指，需要预先结合野生型MLL1复合体和DNA的CXXC结构域识别才能实现稳定的HoxA9结合。总之，这些结果表明，MLL1的特异性募集需要多种相互作用，并且是白血病发生中MLL1融合蛋白稳定募集到HoxA9的先决条件。由于野生型MLL1和致癌型MLL1融合蛋白具有重叠但不同的募集机制，这为开发靶向治疗创造了一个“机会之窗”。
MLL1 fusion proteins activate HoxA9 gene expression and cause aggressive leukemias that respond poorly to treatment, but how they recognize and stably bind to HoxA9 is not clearly understood. In a systematic analysis of MLL1 domain recruitment activity, we identified an essential MLL1 recruitment domain that includes the CXXC domain and PHD fingers and is controlled by direct interactions with the PAF elongation complex and H3K4Me2/3. MLL1 fusion proteins lack the PHD fingers and require pre-binding of a wild type MLL1 complex and CXXC domain recognition of DNA for stable HoxA9 association. Together, these results suggest that specific recruitment of MLL1 requires multiple interactions and is a precondition for stable recruitment of MLL1 fusion proteins to HoxA9 in leukemogenesis. Since wild type MLL1 and oncogenic MLL1 fusion proteins have overlapping yet distinct recruitment mechanisms, this creates a “window of opportunity” that could be exploited for the development of targeted therapies.
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影响因子：
64.5
作者：
Kim J;Guermah M;Roeder RG
通讯作者：
Roeder RG
DOI：
10.1073/pnas.0503630102
发表时间：
2005-10-11
影响因子：
11.1
作者：
Milne, TA;Dou, YL;Hess, JL
通讯作者：
Hess, JL
影响因子：
16
作者：
Hughes, CM;Rozenblatt-Rosen, O;Meyerson, M
通讯作者：
Meyerson, M
影响因子：
20.3
作者：
Faber, Joerg;Krivtsov, Andrei V.;Armstrong, Scott A.
通讯作者：
Armstrong, Scott A.
影响因子：
16
作者：
Milne, TA;Briggs, SD;Hess, JL
通讯作者：
Hess, JL