Germline SAMD9L truncation variants trigger global translational repression.
Germline SAMD9L truncation variants trigger global translational repression.
复制标题
DOI：
10.1084/jem.20201195
复制
发表时间：
2021-05-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Rawlings DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Allenspach EJ;Soveg F;Finn LS;So L;Gorman JA;Rosen ABI;Skoda-Smith S;Wheeler MM;Barrow KA;Rich LM;Debley JS;Bamshad MJ;Nickerson DA;Savan R;Torgerson TR;Rawlings DJ
SAMD9L中的种系停止增益变体编码截短的功能获得蛋白，其导致具有自身炎症特征的多系统人类疾病。干扰素诱导的优势蛋白通过抑制翻译延伸干扰全局蛋白质合成。SAMD9L是一种干扰素诱导的肿瘤抑制因子，与一系列多系统疾病有关，包括骨髓恶性肿瘤和免疫缺陷的风险。我们在一名患有B细胞发育不全和临床自身炎症特征的婴儿中发现了SAMD9 L的一种杂合从头移码变体，该婴儿死于慢性鼻病毒感染引起的呼吸衰竭。尸检显示骨髓和外周B细胞缺失，以及朗格汉斯细胞和浦肯野细胞的选择性丢失。移码变体导致干扰素治疗的截短蛋白的表达。该蛋白质表现出功能获得性表型，通过抑制翻译延伸干扰全局蛋白质合成。使用突变扫描，我们确定了SAMD9L内的一个区域，其中停止增益变体触发类似的翻译停滞。全面抑制翻译的SAMD9L变体没有影响或增加mRNA转录。报告的复杂表型可能反映了谱系对该翻译模块的主导敏感性。总之，我们的研究结果表明，干扰素触发的SAMD9L功能获得性变体全面抑制翻译。
Germline stop-gain variants in SAMD9L encode truncated gain-of-function proteins that result in a multisystem human disorder with autoinflammatory features. The interferon-inducible dominant proteins interfere with global protein synthesis via inhibition of translational elongation. SAMD9L is an interferon-induced tumor suppressor implicated in a spectrum of multisystem disorders, including risk for myeloid malignancies and immune deficiency. We identified a heterozygous de novo frameshift variant in SAMD9L in an infant with B cell aplasia and clinical autoinflammatory features who died from respiratory failure with chronic rhinovirus infection. Autopsy demonstrated absent bone marrow and peripheral B cells as well as selective loss of Langerhans and Purkinje cells. The frameshift variant led to expression of a truncated protein with interferon treatment. This protein exhibited a gain-of-function phenotype, resulting in interference in global protein synthesis via inhibition of translational elongation. Using a mutational scan, we identified a region within SAMD9L where stop-gain variants trigger a similar translational arrest. SAMD9L variants that globally suppress translation had no effect or increased mRNA transcription. The complex-reported phenotype likely reflects lineage-dominant sensitivities to this translation block. Taken together, our findings indicate that interferon-triggered SAMD9L gain-of-function variants globally suppress translation.
登录
查看更多内容
影响因子：
14.9
作者：
Kreiss, P;Cameron, B;Pitard, B
通讯作者：
Pitard, B
影响因子：
32.4
作者：
Forero, Adriana;Ozarkar, Snehal;Savan, Ram
通讯作者：
Savan, Ram
影响因子：
64.8
作者：
Saito, Takeshi;Owen, David M.;Gale, Michael, Jr.
通讯作者：
Gale, Michael, Jr.
影响因子：
2.7
作者：
Bochkov, Yury A.;Palmenberg, Ann C.
通讯作者：
Palmenberg, Ann C.
影响因子：
64.5
作者：
Khajuria RK;Munschauer M;Ulirsch JC;Fiorini C;Ludwig LS;McFarland SK;Abdulhay NJ;Specht H;Keshishian H;Mani DR;Jovanovic M;Ellis SR;Fulco CP;Engreitz JM;Schütz S;Lian J;Gripp KW;Weinberg OK;Pinkus GS;Gehrke L;Regev A;Lander ES;Gazda HT;Lee WY;Panse VG;Carr SA;Sankaran VG
通讯作者：
Sankaran VG