Histone H2AX stabilizes broken DNA strands to suppress chromosome breaks and translocations during V(D)J recombination.
Histone H2AX stabilizes broken DNA strands to suppress chromosome breaks and translocations during V(D)J recombination.
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DOI：
10.1084/jem.20091320
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发表时间：
2009-11-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bassing CH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yin B;Savic V;Juntilla MM;Bredemeyer AL;Yang-Iott KS;Helmink BA;Koretzky GA;Sleckman BP;Bassing CH
H2AX 核心组蛋白变体在 DNA 双链断裂 (DSB) 周围的染色质中被磷酸化，并通过未知机制发挥作用，在 V(D)J 重组过程中抑制抗原受体基因座易位。染色体编码连接的形成和易位的抑制涉及共济失调毛细血管扩张突变和DNA依赖性蛋白激酶催化亚基丝氨酸/苏氨酸激酶，其中每个激酶沿着裂解的抗原受体基因座磷酸化H2AX。使用 Abelson 转化的前 B 细胞系，我们发现 H2AX 不需要编码染色体 V(D)J 重组底物内的连接形成。然而，我们发现 H2AX 沿着切割的 Igκ DNA 链被磷酸化，并阻止它们在 G1 期细胞中分离以及细胞增殖后进展为染色体断裂和易位。我们还表明，H2AX 可以防止原代胸腺细胞中未修复的 RAG 核酸内切酶生成的 TCR-α/δ 位点编码末端引起的染色体断裂。我们的数据表明，组蛋白 H2AX 通过产生稳定破坏的抗原受体基因座 DNA 链的染色质修饰来抑制 V(D)J 重组过程中的易位，以防止其不可逆解离。我们认为这种 H2AX 依赖性机制可以在其他染色体位置发挥作用，以促进其他类型 DSB 生成的 DNA 末端的连接。
The H2AX core histone variant is phosphorylated in chromatin around DNA double strand breaks (DSBs) and functions through unknown mechanisms to suppress antigen receptor locus translocations during V(D)J recombination. Formation of chromosomal coding joins and suppression of translocations involves the ataxia telangiectasia mutated and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit serine/threonine kinases, each of which phosphorylates H2AX along cleaved antigen receptor loci. Using Abelson transformed pre–B cell lines, we find that H2AX is not required for coding join formation within chromosomal V(D)J recombination substrates. Yet we show that H2AX is phosphorylated along cleaved Igκ DNA strands and prevents their separation in G1 phase cells and their progression into chromosome breaks and translocations after cellular proliferation. We also show that H2AX prevents chromosome breaks emanating from unrepaired RAG endonuclease-generated TCR-α/δ locus coding ends in primary thymocytes. Our data indicate that histone H2AX suppresses translocations during V(D)J recombination by creating chromatin modifications that stabilize disrupted antigen receptor locus DNA strands to prevent their irreversible dissociation. We propose that such H2AX-dependent mechanisms could function at additional chromosomal locations to facilitate the joining of DNA ends generated by other types of DSBs.
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