S-glutathionylation of cryptic cysteines enhances titin elasticity by blocking protein folding.
S-glutathionylation of cryptic cysteines enhances titin elasticity by blocking protein folding.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.01.056
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发表时间：
2014-03-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Fernández JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alegre-Cebollada J;Kosuri P;Giganti D;Eckels E;Rivas-Pardo JA;Hamdani N;Warren CM;Solaro RJ;Linke WA;Fernández JM
巨大的弹性蛋白肌联蛋白是舒张期左心室充满血液量的决定因素，因此也是心脏病的病因学的决定因素。肌联蛋白已被确定为 S-谷胱甘肽化的靶标，S-谷胱甘肽化是一氧化氮信号级联的最终产物，可增加心肌弹性。然而，S-谷胱甘肽化如何调节肌联蛋白和心脏组织的弹性尚不清楚。在这里，我们展示了肌联蛋白免疫球蛋白 (Ig) 结构域的机械展开暴露了埋藏的半胱氨酸残基，然后可以对其进行 S-谷胱甘肽化。隐性半胱氨酸的 S-谷胱甘肽化大大降低了亲本 Ig 结构域的机械稳定性及其折叠能力。这两种效应都有利于肌联蛋白的更可伸展的状态。此外，我们证明肌联蛋白中隐秘半胱氨酸的 S-谷胱甘肽化介导人心肌细胞弹性的机械化学调节。我们认为隐秘残基的翻译后修饰是调节组织弹性的一般机制。
The giant elastic protein titin is a determinant factor in how much blood fills the left ventricle during diastole, and thus in the etiology of heart disease. Titin has been identified as a target of S-glutathionylation, an end product of the nitric oxide signaling cascade that increases cardiac muscle elasticity. However, it is unknown how S-glutathionylation may regulate the elasticity of titin and cardiac tissue. Here we show that mechanical unfolding of titin immunoglobulin (Ig) domains exposes buried cysteine residues, which then can be S-glutathionylated. S-glutathionylation of cryptic cysteines greatly decreases the mechanical stability of the parent Ig domain as well as its ability to fold. Both effects favor a more extensible state of titin. Furthermore we demonstrate that S-glutathionylation of cryptic cysteines in titin mediates mechano-chemical modulation of the elasticity of human cardiomyocytes. We propose that posttranslational modification of cryptic residues is a general mechanism to regulate tissue elasticity.
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