A Flavin-Dependent Decarboxylase-Dehydrogenase-Monooxygenase Assembles the Warhead of α,β-Epoxyketone Proteasome Inhibitors.
A Flavin-Dependent Decarboxylase-Dehydrogenase-Monooxygenase Assembles the Warhead of α,β-Epoxyketone Proteasome Inhibitors.
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黄素依赖性脱羧酶-脱氢酶-单加氧酶组装 α,β-环氧酮蛋白酶体抑制剂的弹头。
DOI：
--
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发表时间：
2016
影响因子：
15
通讯作者：
G. Challis
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Daniel Zabala;Joshua W. Cartwright;Douglas M. Roberts;Brian J. C. Law;Lijiang Song;Markiyan Samborskyy;P. Leadlay;Jason Micklefield;G. Challis
α，β-环氧酮蛋白酶体抑制剂TMC-86 A是色褐链霉菌ATCC 49982的一种代谢产物，通过基因组测序确定了其生物合成的基因簇。[（13）C-甲基] L-甲硫氨酸的掺入实验表明TMC-86 A的生物合成中存在α-二甲基-β-酮酸中间体。化学合成的α-二甲基-β-酮酸与纯化的重组黄素依赖性酶（在所有已知的环氧酮生物合成途径中是保守的）一起孵育，导致形成相应的α-甲基-α，β-环氧酮。这种转变似乎是通过一个前所未有的脱羧-脱氢-单加氧级联进行的。TMC-86 A弹头的生物合成通过细胞色素P450介导的α-甲基-α，β-环氧酮的羟基化完成。
The α,β-epoxyketone proteasome inhibitor TMC-86A was discovered as a previously unreported metabolite of Streptomyces chromofuscus ATCC49982, and the gene cluster responsible for its biosynthesis was identified via genome sequencing. Incorporation experiments with [(13)C-methyl]l-methionine implicated an α-dimethyl-β-keto acid intermediate in the biosynthesis of TMC-86A. Incubation of the chemically synthesized α-dimethyl-β-keto acid with a purified recombinant flavin-dependent enzyme that is conserved in all known pathways for epoxyketone biosynthesis resulted in formation of the corresponding α-methyl-α,β-epoxyketone. This transformation appears to proceed via an unprecedented decarboxylation-dehydrogenation-monooxygenation cascade. The biosynthesis of the TMC-86A warhead is completed by cytochrome P450-mediated hydroxylation of the α-methyl-α,β-epoxyketone.
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聚酮化合物脱羧链终止之前是素硫蛋白A生物合成中的O-磺化。
影响因子：
15
作者：
Gu, Liangcai;Wang, Bo;Kulkarni, Amol;Gehret, Jennifer J.;Lloyd, Kayla R.;Gerwick, Lena;Gerwick, William H.;Wipf, Peter;Hakansson, Kristina;Smith, Janet. L.;Sherman, David H.
通讯作者：
Sherman, David H.
影响因子：
11.9
作者：
Kim KB;Crews CM
通讯作者：
Crews CM
药学上重要的一类环氧酮蛋白酶体抑制剂生物合成的遗传基础。
影响因子：
4
作者：
Schorn, Michelle;Zettler, Judith;Noel, Joseph P.;Dorrestein, Pieter C.;Moore, Bradley S.;Kaysser, Leonard
通讯作者：
Kaysser, Leonard
DOI：
10.1002/anie.201208344
发表时间：
2013-07-08
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Walsh CT;O'Brien RV;Khosla C
通讯作者：
Khosla C