Essential role of B-Raf in oligodendrocyte maturation and myelination during postnatal central nervous system development.
Essential role of B-Raf in oligodendrocyte maturation and myelination during postnatal central nervous system development.
复制标题
B-RAF在产后中枢神经系统发育过程中B-RAF在少突胶质细胞成熟和髓鞘中的重要作用。
DOI：
10.1083/jcb.200709069
复制
发表时间：
2008-03-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Baccarini M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Galabova-Kovacs G;Catalanotti F;Matzen D;Reyes GX;Zezula J;Herbst R;Silva A;Walter I;Baccarini M
细胞外信号调节激酶（ERK）途径中的突变，特别是丝裂原活化蛋白激酶/ERK激酶（MEK）激活剂B-Raf中的突变，与人类肿瘤发生和遗传性疾病相关。因此，B-Raf是分子疗法的主要目标，了解其基本生物学功能对其成功至关重要。B-Raf优先在神经元来源的细胞中表达。在这里，我们表明，在小鼠中，在神经元前体中的B-Raf的条件性消融导致严重的髓鞘形成障碍，少突胶质细胞分化缺陷，并减少ERK激活在大脑中。B-Raf消融和MEK的化学抑制均损害体外少突胶质细胞分化。在神经胶质细胞培养物中，我们发现B-Raf与MEK、Raf-1和Ras激酶抑制剂形成复合物。在B-Raf缺陷细胞中，更多的Raf-1被募集到MEK，但MEK/ERK磷酸化受损。这些数据将B-Raf定义为少突胶质细胞分化和髓鞘形成中的限速MEK/ERK激活剂，并对Raf抑制剂的设计和使用具有影响。
Mutations in the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway, particularly in the mitogen-activated protein kinase/ERK kinase (MEK) activator B-Raf, are associated with human tumorigenesis and genetic disorders. Hence, B-Raf is a prime target for molecule-based therapies, and understanding its essential biological functions is crucial for their success. B-Raf is expressed preferentially in cells of neuronal origin. Here, we show that in mice, conditional ablation of B-Raf in neuronal precursors leads to severe dysmyelination, defective oligodendrocyte differentiation, and reduced ERK activation in brain. Both B-Raf ablation and chemical inhibition of MEK impair oligodendrocyte differentiation in vitro. In glial cell cultures, we find B-Raf in a complex with MEK, Raf-1, and kinase suppressor of Ras. In B-Raf–deficient cells, more Raf-1 is recruited to MEK, yet MEK/ERK phosphorylation is impaired. These data define B-Raf as the rate-limiting MEK/ERK activator in oligodendrocyte differentiation and myelination and have implications for the design and use of Raf inhibitors.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.0507399103
发表时间：
2006-01-31
影响因子：
11.1
作者：
Galabova-Kovacs, G;Matzen, D;Baccarini, M
通讯作者：
Baccarini, M
影响因子：
4.2
作者：
Du, Yangzhou;Lercher, Lauren D.;Dreyfus, Cheryl F.
通讯作者：
Dreyfus, Cheryl F.
影响因子：
4.8
作者：
Kao, SC;Jaiswal, RK;Landreth, GE
通讯作者：
Landreth, GE
影响因子：
4.6
作者：
Kessaris, N;Jamen, F;Richardson, WD
通讯作者：
Richardson, WD
影响因子：
4.8
作者：
Fujioka, A;Terai, K;Matsuda, M
通讯作者：
Matsuda, M