Targeting androgen regulation of TMPRSS2 and ACE2 as a therapeutic strategy to combat COVID-19.
Targeting androgen regulation of TMPRSS2 and ACE2 as a therapeutic strategy to combat COVID-19.
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DOI：
10.1016/j.isci.2021.102254
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发表时间：
2021-03-19
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Asangani IA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng Q;Rasool RU;Russell RM;Natesan R;Asangani IA
流行病学数据显示，男性中 COVID-19 的严重程度和死亡率增加，表明雄激素在 SARS-CoV-2 感染中具有潜在作用。在这里，我们提供了小鼠和人类细胞中雄激素对 SARS-CoV-2 宿主细胞受体 ACE2 和 TMPRSS2 转录调节的证据。此外，我们证明了人类细胞中 TMPRSS2 和 ACE2 之间的内源性相互作用，并验证 ACE2 作为 TMPRSS2 底物。此外，camostat（一种 TMPRSS2 抑制剂）可阻断假型 SARS-CoV-2 表面刺突的裂解，而不破坏 TMPRSS2-ACE2 相互作用，从而首次提供证据证明 TMPRSS2 在启动 SARS-CoV-2 刺突（病毒与宿主细胞融合所需）中的直接作用。重要的是，雄激素剥夺、抗雄激素或卡莫司他减弱了 SARS-CoV-2 S 介导的细胞进入。总之，我们的数据为在临床上尽早对 TMPRSS2 抑制剂和雄激素剥夺疗法/雄激素受体拮抗剂单独或与抗病毒药物联合进行临床评估以预防 COVID-19 进展提供了强有力的依据。雄激素调节 SARS-Cov-2 受体 ACE2 和 TMPRSS2 的表达 TMPRSS2 与前列腺和肺细胞中的 ACE2 相互作用 卡莫司他阻断 TMPRSS2 介导的 SARS-Cov-2 Spike 裂解 雄激素剥夺或 AR 拮抗剂减弱 SARS-CoV-2 Spike 介导的细胞进入 生物科学；分子生物学；病毒学
Epidemiological data showing increased severity and mortality of COVID-19 in men suggests a potential role for androgen in SARS-CoV-2 infection. Here, we present evidence for the transcriptional regulation of SARS-CoV-2 host cell receptor ACE2 and TMPRSS2 by androgen in mouse and human cells. Additionally, we demonstrate the endogenous interaction between TMPRSS2 and ACE2 in human cells and validate ACE2 as a TMPRSS2 substrate. Furthermore, camostat—a TMPRSS2 inhibitor—blocked the cleavage of pseudotype SARS-CoV-2 surface Spike without disrupting TMPRSS2-ACE2 interaction, thus providing evidence for the first time of a direct role of TMPRSS2 in priming the SARS-CoV-2 Spike, required for viral fusion to the host cell. Importantly, androgen-deprivation, anti-androgens, or camostat attenuated the SARS-CoV-2 S-mediated cellular entry. Together, our data provide a strong rationale for clinical evaluations of TMPRSS2 inhibitors and androgen-deprivation therapy/androgen receptor antagonists alone or in combination with antiviral drugs as early as clinically possible to prevent COVID-19 progression. Androgen regulates the expression of SARS-Cov-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 TMPRSS2 interacts with ACE2 in prostate and lung cells Camostat blocks TMPRSS2-mediated cleavage of SARS-Cov-2 Spike Androgen deprivation or AR antagonists attenuate SARS-CoV-2 Spike-mediated cell entry Biological Sciences; Molecular Biology; Virology
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