Antitumor effects and molecular mechanisms of figitumumab, a humanized monoclonal antibody to IGF-1 receptor, in esophageal carcinoma.
Antitumor effects and molecular mechanisms of figitumumab, a humanized monoclonal antibody to IGF-1 receptor, in esophageal carcinoma.
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IGF-1受体人源化单克隆抗体figitumumab对食管癌的抗肿瘤作用及分子机制
DOI：
10.1038/srep06855
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发表时间：
2014-10-31
影响因子：
4.6
通讯作者：
Du J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang T;Shen H;Dong W;Qu X;Liu Q;Du J
胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 在多种癌症的发展中发挥着重要作用。 Figitumumab (CP) 不仅是一种单克隆抗体，还具有 IGF-1R 激动剂活性。 CP 在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的抗肿瘤活性尚不清楚。在我们的研究中，我们将 IGF-1R 确定为 ESCC 患者的独立预后因素，并研究了 CP 在 ESCC 细胞系中的抗肿瘤作用。 CP 抑制肿瘤生长并使细胞对化疗药物敏感。此外，CP还能抑制IGF-1诱导的细胞增殖、迁移、集落形成活性和抗凋亡作用。我们的结果表明，CP 不仅抑制 IGF-1 诱导的受体自身磷酸化和下游信号传导，而且还触发 β-arrestin1 和 G 蛋白偶联受体激酶 (GRK) 介导的 ERK1/2 激活，表明 CP 作为 IGF-1R 的偏向激动剂。抑制 ERK1/2 可增强 CP 的抗肿瘤活性。此外，CP 是比 IGF-1 更强大的 IGF-1R 下调激动剂，β-arrestin1 和 GRK 的失调影响了这种下调。因此，我们证明了 CP 对 ESCC 的抗肿瘤活性，并且作为一种偏向激动剂，CP 诱导 ERK1/2 激活和受体下调（需要 β-arrestin1 和 GRK），这表明在 ESCC 中靶向 IGF-1R 的有希望的作用。
The insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) plays an essential role in the development of numerous cancers. Figitumumab (CP) is not only a monocloncal antibody, it also has agonist activity on IGF-1R. The antitumor activity of CP in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is still unclear. In our study, we identified IGF-1R as an independent prognostic factor in ESCC patients and investigated the antitumor effects of CP in ESCC cell lines. CP suppressed tumor growth and sensitized cells to chemotherapeutic drugs. In addition, CP inhibited cell proliferation, migration, colony forming activity and anti-apoptosis induced by IGF-1. Our results showed that CP not only inhibited IGF-1 induced receptor autophosphorylation and downstream signaling, but also triggered β-arrestin1 and G protein-coupled receptor kinases (GRKs) mediated ERK1/2 activation, indicating CP as a biased agonist for IGF-1R. Inhibition of ERK1/2 enhanced the antitumor activity of CP. Furthermore, CP was a more powerful agonist for IGF-1R down-regulation than IGF-1 and dysregulation of β-arrestin1 and GRKs affected this down-regulation. Thus, we demonstrated antitumor activities of CP on ESCC and as a biased agonist, CP induced ERK1/2 activation and receptor down-regulation required β-arrestin1 and GRKs, suggesting a promising role for targeting IGF-1R in ESCC.
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