Hypoxia-inducible factor 2-alpha-dependent induction of amphiregulin dampens myocardial ischemia-reperfusion injury.
Hypoxia-inducible factor 2-alpha-dependent induction of amphiregulin dampens myocardial ischemia-reperfusion injury.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03105-2
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发表时间：
2018-02-26
影响因子：
16.6
通讯作者：
Eltzschig HK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koeppen M;Lee JW;Seo SW;Brodsky KS;Kreth S;Yang IV;Buttrick PM;Eckle T;Eltzschig HK
心肌缺血再灌注损伤（IRI）导致转录因子缺氧诱导因子1-α（HIF1-α）和缺氧诱导因子2-α（HIF2-α）的稳定。虽然之前的研究表明 HIF1-α 具有心脏保护作用，但 HIF2-α 的作用仍然难以捉摸。在这里，我们发现 HIF2-α 诱导上皮生长因子双调蛋白 (AREG) 在心肌 IRI 中引发心脏保护作用。通过比较心肌细胞中 Hif1a 或 Hif2a 诱导性缺失的小鼠，我们发现 Hif2-α 的缺失会增加梗塞面积。遗传模型或培养的人心肌细胞的微阵列研究表明 HIF2-α 参与 AREG 的心肌诱导。同样，缺血性心脏病患者的心肌组织中 AREG 也会增加。 Areg 缺乏会增加心肌 IRI，Areg 信号传导的药物抑制也会增加。相比之下，重组 Areg 治疗可提供心脏保护作用并重建 Hif2a 缺失的小鼠。这些研究表明，HIF2-α 诱导心肌细胞中的心肌 AREG 表达，从而增加心肌缺血耐受性。心肌缺血再灌注损伤可稳定缺氧诱导因子 HIF2-α。在这里，作者表明，HIF2-α 通过诱导表皮生长因子双调蛋白来保护心脏免受损伤，并且双调蛋白给药对小鼠具有心脏保护作用。
Myocardial ischemia–reperfusion injury (IRI) leads to the stabilization of the transcription factors hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1-alpha) and hypoxia-inducible factor 2-alpha (HIF2-alpha). While previous studies implicate HIF1-alpha in cardioprotection, the role of HIF2-alpha remains elusive. Here we show that HIF2-alpha induces the epithelial growth factor amphiregulin (AREG) to elicit cardioprotection in myocardial IRI. Comparing mice with inducible deletion of Hif1a or Hif2a in cardiac myocytes, we show that loss of Hif2-alpha increases infarct sizes. Microarray studies in genetic models or cultured human cardiac myocytes implicate HIF2-alpha in the myocardial induction of AREG. Likewise, AREG increases in myocardial tissues from patients with ischemic heart disease. Areg deficiency increases myocardial IRI, as does pharmacologic inhibition of Areg signaling. In contrast, treatment with recombinant Areg provides cardioprotection and reconstitutes mice with Hif2a deletion. These studies indicate that HIF2-alpha induces myocardial AREG expression in cardiac myocytes, which increases myocardial ischemia tolerance. Myocardial ischemia–reperfusion injury stabilizes the hypoxia-inducible factor HIF2-alpha. Here, the authors show that HIF2-alpha protects the heart from injury via induction of the epidermal growth factor amphiregulin, and that amphiregulin administration is cardioprotective in mice.
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影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.3
作者：
Diebold I;Petry A;Hess J;Görlach A
通讯作者：
Görlach A
DOI：
10.1152/ajpheart.00472.2006
发表时间：
2006-11-01
影响因子：
4.8
作者：
Eckle, Tobias;Grenz, Almut;Eltzschig, Holger K.
通讯作者：
Eltzschig, Holger K.
影响因子：
2.9
作者：
Gassmann, Max;Grenacher, Beat;Vogel, Johannes
通讯作者：
Vogel, Johannes
影响因子：
30.8
作者：
Chen, BB;Bronson, RT;Neel, BG
通讯作者：
Neel, BG