Pharmacokinetic and Chemical Synthesis Optimization of a Potent d-Peptide HIV Entry Inhibitor Suitable for Extended-Release Delivery.
Pharmacokinetic and Chemical Synthesis Optimization of a Potent d-Peptide HIV Entry Inhibitor Suitable for Extended-Release Delivery.
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DOI：
10.1021/acs.molpharmaceut.7b01004
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发表时间：
2018-03-05
影响因子：
4.9
通讯作者：
Kay MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Redman JS;Francis JN;Marquardt R;Papac D;Mueller AL;Eckert DM;Welch BD;Kay MS
由于蛋白水解和肾清除，肽通常具有短的体内半衰期，这限制了它们在许多适应症中的治疗潜力，需要药代动力学（PK）增强。由镜像D-氨基酸组成的D-肽克服了蛋白水解降解，但由于它们的小尺寸，仍然容易受到肾过滤的影响。如果肾过滤可以减慢，D-肽将是有前途的治疗剂，用于不频繁的给药，如在延长释放的仓库。在这里，我们将一组不同的PK增强货物与我们有效的蛋白酶抗性D肽HIV进入抑制剂PIE 12三聚体连接。该抑制剂组提供了一个机会，以评价货物的PK影响，独立于蛋白水解。虽然所有的PK增强策略（PEG化、酰化、烷基化和胆固醇缀合）都改善了体内半衰期，但PIE 12-三聚体的胆固醇缀合显著改善了大鼠中的抗病毒效力和半衰期，使其成为我们的主要抗HIV候选药物。我们设计了其化学合成用于大规模生产（CPT 31），并证明食蟹猴中的PK特征支持未来在人体中开发每月或更低频率的储药型给药。CPT 31可以解决艾滋病毒预防和治疗方面的迫切需要。
Peptides often suffer from short in vivo half-lives due to proteolysis and renal clearance that limit their therapeutic potential in many indications, necessitating pharmacokinetic (PK) enhancement. D-peptides, composed of mirror-image D-amino acids, overcome proteolytic degradation but are still vulnerable to renal filtration due to their small size. If renal filtration could be slowed, D-peptides would be promising therapeutic agents for infrequent dosing, such as in extended-release depots. Here, we tether a diverse set of PK-enhancing cargoes to our potent, protease-resistant D-peptide HIV entry inhibitor, PIE12-trimer. This inhibitor panel provides an opportunity to evaluate the PK impact of the cargoes independently of proteolysis. While all the PK-enhancing strategies (PEGylation, acylation, alkylation and cholesterol conjugation) improved in vivo half-life, cholesterol conjugation of PIE12-trimer dramatically improves both antiviral potency and half-life in rats, making it our lead anti-HIV drug candidate. We designed its chemical synthesis for large-scale production (CPT31) and demonstrated that the PK profile in cynomolgous monkeys supports future development of monthly or less frequent depot dosing in humans. CPT31 could address an urgent need in both HIV prevention and treatment.
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影响因子：
4.6
作者：
Bocedi, A;Notaril, S;Ascenzi, P
通讯作者：
Ascenzi, P
DOI：
10.1126/science.1248707
发表时间：
2014-03-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Andrews CD;Spreen WR;Mohri H;Moss L;Ford S;Gettie A;Russell-Lodrigue K;Bohm RP;Cheng-Mayer C;Hong Z;Markowitz M;Ho DD
通讯作者：
Ho DD
影响因子：
3.8
作者：
Andrews, Chasity D.;Bernard, Leslie St.;Markowitz, Martin
通讯作者：
Markowitz, Martin
基于恩夫韦肽 (T20) 的脂肽是一种有效的 HIV-1 细胞融合抑制剂：对病毒进入和抑制的影响
影响因子：
5.4
作者：
Ding, Xiaohui;Zhang, Xiujuan;He, Yuxian
通讯作者：
He, Yuxian
影响因子：
6.7
作者：
Jackson, A. G. A.;Else, L. J.;Boffito, M.
通讯作者：
Boffito, M.