The HTLV-1 tax protein cooperates with phosphorylated CREB, TORC2 and p300 to activate CRE-dependent cyclin D1 transcription.
The HTLV-1 tax protein cooperates with phosphorylated CREB, TORC2 and p300 to activate CRE-dependent cyclin D1 transcription.
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DOI：
10.1038/onc.2009.498
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发表时间：
2010-04-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Nyborg, J. K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim, Y-M;Geiger, T. R.;Egan, D. I.;Sharma, N.;Nyborg, J. K.
成人t细胞白血病/淋巴瘤是一种与人t细胞白血病病毒（HTLV-1）感染有关的致死性恶性肿瘤。病毒编码的癌蛋白Tax通过与细胞转录因子合作激活HTLV-1和细胞基因的转录。Cyclin D1是细胞周期进程的关键调节因子，表达增加与恶性转化密切相关。在这里，我们描述了cyclin D1的税务转激活机制。我们发现HTLV-1感染细胞中的细胞周期蛋白D1转录水平升高，并且在体内，Tax与细胞周期蛋白D1基因存在物理关联。在体外，在磷酸化的CREB （pCREB）存在的情况下，Tax结合cyclin D1启动子-近端环AMP反应元件（CRE），并且Tax/pCREB复合物通过这种非常规的Tax-responsive元件将细胞共激活因子p300招募到启动子上。我们进一步发现，在体外，TORC2与Tax协同作用，进一步增强p300向cyclin D1启动子的募集，这与Tax和TORC2存在时cyclin D1表达的增强是一致的。总之，我们的研究结果支持了一个模型，在这个模型中，税收诱导的周期蛋白D1的积累缩短了细胞周期的G1期，促进了病毒的有丝分裂复制，并驱动了恶性t细胞的选择和扩增。
Adult T-cell leukemia/lymphoma is a fatal malignancy etiologically linked to infection with the human T-cell leukemia virus (HTLV-1). The virally-encoded oncoprotein Tax activates transcription of HTLV-1 and cellular genes by cooperating with cellular transcription factors. Cyclin D1 is a pivotal regulator of cell cycle progression, and increased expression strongly correlates with malignant transformation. Here, we characterize the mechanism of Tax transactivation of cyclin D1. We find that cyclin D1 transcript levels are elevated in HTLV-1 infected cells and that Tax physically associates with the cyclin D1 gene in vivo. Tax binds the cyclin D1 promoter-proximal cyclic AMP response element (CRE) in the presence of phosphorylated CREB (pCREB) in vitro, and together the Tax/pCREB complex recruits the cellular coactivator p300 to the promoter via this unconventional Tax-responsive element. We further show that Transducer of Regulated CREB 2 (TORC2) cooperates with Tax to further enhance p300 recruitment to the cyclin D1 promoter in vitro, consistent with enhanced cyclin D1 expression in the presence of Tax and TORC2. Together, our findings support a model in which Tax-induced accumulation of cyclin D1 shortens the G1 phase of the cell cycle, promotes mitotic replication of the virus, and drives selection and expansion of malignant T-cells.
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影响因子：
11.2
作者：
Castellone MD;De Falco V;Rao DM;Bellelli R;Muthu M;Basolo F;Fusco A;Gutkind JS;Santoro M
通讯作者：
Santoro M
影响因子：
4.8
作者：
Koga, H;Ohshima, T;Shimotohno, K
通讯作者：
Shimotohno, K
影响因子：
64.5
作者：
Jin, DY;Spencer, F;Jeang, KT
通讯作者：
Jeang, KT
DOI：
10.1073/pnas.1932773100
发表时间：
2003-10-14
影响因子：
11.1
作者：
Iourgenko, V;Zhang, WJ;Labow, MA
通讯作者：
Labow, MA
影响因子：
9.2
作者：
Bittinger, MA;McWhinnie, E;Labow, M
通讯作者：
Labow, M