Identification of a crucial tryptophan residue in ADAMTS13 required for its secretion and enzymatic activity
Identification of a crucial tryptophan residue in ADAMTS13 required for its secretion and enzymatic activity
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鉴定 ADAMTS13 中分泌和酶活性所需的关键色氨酸残基
DOI：
10.1111/1440-1681.12996
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发表时间：
2018-07
影响因子：
2.9
通讯作者：
shao yan hu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ling Jing;zhen ni ma;Liu L;Yin J;Su J;Shen F;Xie L;shao yan hu
具有血小板反应蛋白基序的A去整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）13的功能缺陷在原因上有助于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的病理学。前期研究表明，WXXW基序对ADAMTS13的酶活性非常重要。然而，WXXW基序内单个氨基酸残基的功能作用仍不确定。在此，WXXW基序中的Trp390残基被Ala取代以产生Trp390Ala（W390A）突变体ADAMTS13。我们发现W390A突变体ADAMTS13与其底物血管性血友病因子（VWF）的结合亲和力受损。此外，W390A突变体抑制ADAMTS13的分泌，导致其沉积在内质网中。与野生型ADAMTS13相比，W390A突变体在静态和剪切应力条件下对多聚体VWF的切割活性也有所降低。这些数据表明，WXXW基序中的Trp390残基是ADAMTS13分泌和酶活性所必需的，这为理解TTP的病理基础提供了见解，并为探索潜在的治疗策略开辟了新的途径。
Functional deficiency of A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS)13 causally assists in the pathology of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Previous study showed that the WXXW motif is very important to the enzymatic activity of ADAMTS13. However, the functional role for a single amino acid residue within WXXW motif is still undetermined. Here, Trp390 residue within WXXW motif was substituted with Ala to generate Trp390Ala (W390A) mutant ADAMTS13. We found that W390A mutant ADAMTS13 had impaired binding affinity to its substrate Von Willebrand factor (VWF). Moreover, W390A mutant retarded ADAMTS13 secretion, leading to its deposition in endoplasmic reticulum. Compared with the wild type ADAMTS13, W390A mutant also had a decreased cleavage activity for multimeric VWF under both static and shear stress conditions. These data indicate that Trp390 residue within the WXXW motif is required for ADAMTS13 secretion and enzymatic activity, which provide insight into understanding the pathological basis of TTP and opens new avenues for exploring potential treatment strategies.
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影响因子：
7.5
作者：
J. Ling;J. Su;Zhen-ni Ma;C. Ruan
通讯作者：
J. Ling;J. Su;Zhen-ni Ma;C. Ruan
DOI：
10.1074/jbc.m109.038059
发表时间：
2009-08
期刊：
The Journal of Biological Chemistry
影响因子：
--
作者：
Lauren W. Wang;Christina Leonhard-Melief;R. Haltiwanger;S. Apte
通讯作者：
Lauren W. Wang;Christina Leonhard-Melief;R. Haltiwanger;S. Apte
DOI：
10.5482/hamo-14-12-0081
发表时间：
2015
期刊：
Hämostaseologie
影响因子：
--
作者：
Z. Ruggeri;G. Mendolicchio
通讯作者：
Z. Ruggeri;G. Mendolicchio
DOI：
10.1073/pnas.1413282112
发表时间：
2014-12-30
影响因子：
11.1
作者：
Muia, Joshua;Zhu, Jian;Sadler, J. Evan
通讯作者：
Sadler, J. Evan
影响因子：
6.7
作者：
Schwameis M;Schörgenhofer C;Assinger A;Steiner MM;Jilma B
通讯作者：
Jilma B