Lomofungin and dilomofungin: inhibitors of MBNL1-CUG RNA binding with distinct cellular effects.
Lomofungin and dilomofungin: inhibitors of MBNL1-CUG RNA binding with distinct cellular effects.
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Lomofungin和DiloMofungin：具有不同细胞作用的MBNL1-CUG RNA结合的抑制剂。
DOI：
10.1093/nar/gku275
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发表时间：
2014-06
影响因子：
14.9
通讯作者：
Thornton CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoskins JW;Ofori LO;Chen CZ;Kumar A;Sobczak K;Nakamori M;Southall N;Patnaik S;Marugan JJ;Zheng W;Austin CP;Disney MD;Miller BL;Thornton CA
1型肌强直性营养不良（DM1）是一种显性遗传性神经肌肉疾病，由含有扩增CUG重复序列（CUGexp）的RNA表达引起。致病性RNA保留在核病灶中。肌盲样（MBNL）家族中的多聚（CUG）结合蛋白被隔离在病灶中，导致特异性前mrna的选择性剪接失调。MBNL1-CUGexp结合抑制剂已被证明可以恢复DM1模型中的剪接调节和正确的表型。因此，我们进行了高通量筛选，以鉴定MBNL1-(CUG)12结合的新型抑制剂。最有效的化合物是一种天然抗菌剂罗蒙菌素。我们发现，洛莫芬在DMSO中自发二聚化，产生地洛莫芬，其对MBNL1 - (CUG)12结合的抑制作用比洛莫芬本身强17倍。然而，虽然dilomofungin在体外表现出了期望的结合特性，但当应用于细胞时，由于CUGexp转录物的周转减少，它在核灶中产生了大量的CUGexp RNA。相比之下，该单体不会诱导CUGexp在细胞中积累，而且更有效地修复CUGexp诱导的剪接缺陷。这些结果支持了高通量筛选识别靶向毒性RNA的化合物的可行性，但也证明了重复序列的配体可能对RNA衰变具有意想不到的影响。
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a dominantly inherited neuromuscular disorder resulting from expression of RNA containing an expanded CUG repeat (CUGexp). The pathogenic RNA is retained in nuclear foci. Poly-(CUG) binding proteins in the Muscleblind-like (MBNL) family are sequestered in foci, causing misregulated alternative splicing of specific pre-mRNAs. Inhibitors of MBNL1-CUGexp binding have been shown to restore splicing regulation and correct phenotypes in DM1 models. We therefore conducted a high-throughput screen to identify novel inhibitors of MBNL1-(CUG)12 binding. The most active compound was lomofungin, a natural antimicrobial agent. We found that lomofungin undergoes spontaneous dimerization in DMSO, producing dilomofungin, whose inhibition of MBNL1–(CUG)12 binding was 17-fold more potent than lomofungin itself. However, while dilomofungin displayed the desired binding characteristics in vitro, when applied to cells it produced a large increase of CUGexp RNA in nuclear foci, owing to reduced turnover of the CUGexp transcript. By comparison, the monomer did not induce CUGexp accumulation in cells and was more effective at rescuing a CUGexp-induced splicing defect. These results support the feasibility of high-throughput screens to identify compounds targeting toxic RNA, but also demonstrate that ligands for repetitive sequences may have unexpected effects on RNA decay.
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能够在体外抑制（CUG）重复RNA-MBNL1相互作用的分子的动态组合选择：发现靶向肌发育症的铅化合物（DM1）。
影响因子：
15
作者：
Gareiss, Peter C.;Sobczak, Krzysztof;McNaughton, Brian R.;Palde, Prakash B.;Thornton, Charles A.;Miller, Benjamin L.
通讯作者：
Miller, Benjamin L.
DOI：
10.1128/aem.17.5.755-759.1969
发表时间：
1969-01-01
期刊：
APPLIED MICROBIOLOGY
影响因子：
--
作者：
JOHNSON, LE;DIETZ, A
通讯作者：
DIETZ, A
影响因子：
7.6
作者：
Chapman, RL;Stanley, TB;Garvey, EP
通讯作者：
Garvey, EP
影响因子：
15
作者：
Kitov, PI;Bundle, DR
通讯作者：
Bundle, DR
影响因子：
14.9
作者：
Krzyzosiak WJ;Sobczak K;Wojciechowska M;Fiszer A;Mykowska A;Kozlowski P
通讯作者：
Kozlowski P