Notch1 ablation radiosensitizes glioblastoma cells
Notch1 ablation radiosensitizes glioblastoma cells
复制标题
Notch1消融使胶质母细胞瘤细胞放射增敏
DOI：
10.18632/oncotarget.21409
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发表时间：
2017-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang MX
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han Na;Hu Guangyuan;Shi Lei;Long Guoxian;Yang Lin;Xi Qingsong;Guo Qiuyun;Wang Jianhua;Dong Zhen;Zhang Mengxian;Zhang MX
广泛特异性Notch 1抑制剂抑制多形性胶质母细胞瘤（GBM）生长，但具有显著的胃肠道毒性。在这里，我们研究了Notch 1在GBM组织标本中的表达及其与GBM患者总生存期（OS）的相关性。此外，使用CRISPR/Cas9系统，我们研究了Notch 1下调对GBM细胞和异种移植物的克隆生长和血管生成的影响。免疫组化显示Notch 1在71%（49/69）的GBM组织中表达阳性。我们的多变量考克斯回归分析进一步揭示Notch 1表达是OS的独立不良预后因素。Notch 1下调抑制GBM细胞U87 MG和U251的生长。对于Notch 1下调的异种移植物，达到6 x起始体积的平均持续时间为18.3天，而对于对照异种移植物为13.4天。免疫荧光染色进一步显示Notch 1下调显著增加γ H2 AX灶和放射增敏GBM细胞的数量。Notch 1下调也损害血管生成和减弱VEGF和缺氧反应的辐射在异种移植。总之，Notch 1消融抑制GBM细胞增殖和新血管形成以及放射致敏的GBM细胞和异种移植物，表明Notch 1在GBM的肿瘤生长、血管生成和放射抗性中起关键作用。
Broad specific Notch1 inhibitors suppress glioblastoma multiforme (GBM) growth but have significant gastrointestinal toxicities. Here, we examined Notch1 expression in GBM tissue specimens and its correlation with the overall survival (OS) of GBM patients. Furthermore, using the CRISPR/Cas9 system, we investigated the effects of Notch1 downregulation on clonogenic growth and angiogenesis of GBM cells and xenografts. Immunohistochemistry showed positive Notch1 expression in 71% (49/69) of GBM tissues. Our multivariate Cox regression analysis further revealed that Notch1 expression was an independent adverse prognostic factor for OS. Notch1 downregulation suppressed the growth of GBM cells U87MG and U251. The mean duration to reach 6 x the starting volume was 18.3 days for xenografts with Notch1 downregulation and 13.4 days for the control xenografts. Immunofluorescent staining further disclosed that Notch1 downregulation markedly increased the number of γH2AX foci and radiosensitized GBM cells. Notch1 downregulation also impaired angiogenesis and attenuated VEGF and hypoxic response to irradiation in xenografts. In conclusion, Notch1 ablation inhibited GBM cell proliferation and neovascularization and radiosensitized GBM cells and xenografts, suggesting a pivotal role of Notch1 in tumor growth, angiogenesis, and radioresistance in GBM.
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