Human Ferrochelatase: Insights for the Mechanism of Ferrous Iron Approaching Protoporphyrin IX by QM/MM and QTCP Free Energy Studies
Human Ferrochelatase: Insights for the Mechanism of Ferrous Iron Approaching Protoporphyrin IX by QM/MM and QTCP Free Energy Studies
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人铁螯合酶：通过 QM/MM 和 QTCP 自由能研究深入了解亚铁接近原卟啉 IX 的机制
DOI：
10.1021/acs.jcim.6b00216
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发表时间：
2016-11
影响因子：
5.6
通讯作者：
Shen Yong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu Jingheng;Wen Sixiang;Zhou Yiwei;Chao Hui;Shen Yong
亚铁螯合酶催化亚铁离子插入原卟啉IX中，这是血红素生物合成的最后一步。其作用机制仍有争议，尤其是人铁螯合酶。在本文中，高层次的量子力学/分子力学（QM/MM）和自由能的研究进行，以解决这些有争议的问题，包括铁结合位点，最佳的反应路径，底物卟啉失真，和坐在顶部（SAT）复杂的存在。结果表明，亚铁离子可能位于与Met 76配位的结合位点，而His 263起质子受体的作用。速率决定步骤是第一个质子被His 263或质子跃迁内的卟啉与能量势垒为14.99或14.87千卡/摩尔的量子力学热力学循环微扰（QTCP）计算，分别。在溶液中发现的保守残基而不是卟啉变形的快速去质子化步骤提供了生物螯合的驱动力。SAT络合物不是催化所必需的，尽管它引起卟啉环上的适度变形。
Ferrochelatase catalyzes the insertion of ferrous iron into protoporphyrin IX, the terminal step in heme biosynthesis. Some disputes in its mechanism remain unsolved, especially for human ferrochelatase. In this paper, high-level quantum mechanical/molecular mechanics (QM/MM) and free-energy studies were performed to address these controversial issues including the iron-binding site, the optimal reaction path, the substrate porphyrin distortion, and the presence of the sitting-atop (SAT) complex. Our results reveal that the ferrous iron is probably at the binding site coordinating with Met76, and His263 plays the role of proton acceptor. The rate-determining step is either the first proton removed by His263 or the proton transition within the porphyrin with an energy barrier of 14.99 or 14.87 kcal/mol by the quantum mechanical thermodynamic cycle perturbation (QTCP) calculations, respectively. The fast deprotonation step with the conservative residues rather than porphyrin deformation found in solution provides the driving force for biochelation. The SAT complex is not a necessity for the catalysis though it induces a modest distortion on the porphyrin ring.
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DOI：
10.1016/0005-2744(69)90165-x
发表时间：
1969-01-01
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
GOLDIN, BR;LITTLE, HN
通讯作者：
LITTLE, HN
影响因子：
2.9
作者：
V. M. Sellers;Chia-Kuei Wu;T. Dailey;H. Dailey
通讯作者：
V. M. Sellers;Chia-Kuei Wu;T. Dailey;H. Dailey
DOI：
10.1007/978-0-387-78518-9_4
发表时间：
2009
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
Johanna E. Cornah;Alison G. Smith
通讯作者：
Johanna E. Cornah;Alison G. Smith
影响因子：
2.9
作者：
Asuru, Awuri P.;An, Mier;Busenlehner, Laura S.
通讯作者：
Busenlehner, Laura S.
影响因子：
5.5
作者：
T. Rod;U. Ryde
通讯作者：
T. Rod;U. Ryde