Imidazole-derived 2-[N-carbamoylmethyl-alkylamino]acetic acids, substrate-dependent modulators of insulin-degrading enzyme in amyloid-β hydrolysis.
Imidazole-derived 2-[N-carbamoylmethyl-alkylamino]acetic acids, substrate-dependent modulators of insulin-degrading enzyme in amyloid-β hydrolysis.
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DOI：
10.1016/j.ejmech.2014.04.009
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发表时间：
2014-05-22
影响因子：
6.7
通讯作者：
Deprez-Poulain R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Charton J;Gauriot M;Guo Q;Hennuyer N;Marechal X;Dumont J;Hamdane M;Pottiez V;Landry V;Sperandio O;Flipo M;Buee L;Staels B;Leroux F;Tang WJ;Deprez B;Deprez-Poulain R
胰岛素降解酶的底物众多且几乎没有同源性，例如β淀粉样蛋白和胰岛素。发现了在永久外部位点和不连续构象催化位点结合的小分子，并与胰岛素降解酶共结晶。选择性抑制β-淀粉样蛋白降解而不是胰岛素水解是可能的。用优化的化合物处理的神经母细胞瘤细胞显示出β-淀粉样蛋白水平的剂量依赖性增加。
Substrates of Insulin-Degrading Enzyme are numerous and share little homology, like amyloid-beta and insulin. Small molecules binding both at the permanent exosite and at the discontinuous, conformational catalytic site, were discovered and co-crystallized with Insulin-Degrading Enzyme. Selective inhibition of amyloid-beta degradation over insulin hydrolysis was possible. Neuroblastoma cells treated with the optimized compound display a dose-dependent increase in amyloid-beta levels.
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