Chimeric rhinoviruses displaying MPER epitopes elicit anti-HIV neutralizing responses.
Chimeric rhinoviruses displaying MPER epitopes elicit anti-HIV neutralizing responses.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0072205
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Arnold GF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yi G;Lapelosa M;Bradley R;Mariano TM;Dietz DE;Hughes S;Wrin T;Petropoulos C;Gallicchio E;Levy RM;Arnold E;Arnold GF
研制有效的艾滋病疫苗一直是一项艰巨的任务，但仍然是一项至关重要的任务。HIV-1 gp 41糖蛋白的高度保守的膜近端外部区域（MPER）是AIDS疫苗开发的关键靶标之一，因为它具有能够引发能够中和多种HIV分离株的抗体的必要属性。在X射线晶体学、分子建模、组合化学和强大的选择技术的指导下，我们设计并产生了六个嵌合人鼻病毒（HRV）的组合文库，其展示对应于mAb 2F 5、4 E10和/或Z13 e1的MPER表位，通过不同长度和序列的接头连接到HRV的免疫原性表面环。并非所有文库都能产生具有所需序列的可行嵌合病毒，但组合方法使我们能够检查大量的MPR展示嵌合体。在嵌合体中，有5种嵌合体产生的抗体能够显著中和至少3种亚型的HIV-1假病毒，在一种情况下，导致中和所有6种亚型的10种假病毒。这些嵌合体或密切相关的嵌合体的优化可以想象导致有效的艾滋病疫苗的有用成分。虽然HIV的MPER在HIV-1的自然感染中可能不是免疫显性的，但它在疫苗混合物中的存在可以提供关键的保护范围。
The development of an effective AIDS vaccine has been a formidable task, but remains a critical necessity. The well conserved membrane-proximal external region (MPER) of the HIV-1 gp41 glycoprotein is one of the crucial targets for AIDS vaccine development, as it has the necessary attribute of being able to elicit antibodies capable of neutralizing diverse isolates of HIV. Guided by X-ray crystallography, molecular modeling, combinatorial chemistry, and powerful selection techniques, we designed and produced six combinatorial libraries of chimeric human rhinoviruses (HRV) displaying the MPER epitopes corresponding to mAbs 2F5, 4E10, and/or Z13e1, connected to an immunogenic surface loop of HRV via linkers of varying lengths and sequences. Not all libraries led to viable chimeric viruses with the desired sequences, but the combinatorial approach allowed us to examine large numbers of MPER-displaying chimeras. Among the chimeras were five that elicited antibodies capable of significantly neutralizing HIV-1 pseudoviruses from at least three subtypes, in one case leading to neutralization of 10 pseudoviruses from all six subtypes tested. Optimization of these chimeras or closely related chimeras could conceivably lead to useful components of an effective AIDS vaccine. While the MPER of HIV may not be immunodominant in natural infection by HIV-1, its presence in a vaccine cocktail could provide critical breadth of protection.
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