Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance.
Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance.
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DOI：
10.1016/j.cell.2020.12.022
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发表时间：
2021-02-04
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Lieberman PM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dheekollu J;Wiedmer A;Ayyanathan K;Deakyne JS;Messick TE;Lieberman PM
EB 病毒 (EBV) 是一种致癌人类疱疹病毒，在增殖的宿主细胞中以多拷贝附加体形式持续存在。附加体的维持严格依赖于 EBNA1，这是一种序列特异性 DNA 结合蛋白，没有已知的酶活性。在这里，我们证明 EBNA1 与质粒复制 oriP 的 EBV 起点形成细胞周期依赖性 DNA 交联。 EBNA1 酪氨酸 518 (Y518) 对于与 oriP 交联至关重要，并且是附加体维持和 EBV 转化淋巴母细胞系 (LCL) 生成所需的功能。从机制上讲，Y518 是体内 oriP 复制叉终止和体外 SDS 抗性复合物形成所必需的。 EBNA1-DNA 交联对应于复制终止位点（例如四路连接）处富集的 DNA 结构特有的单链核酸内切酶活性。总而言之，这些发现表明 EBNA1 形成酪氨酸依赖性 DNA-蛋白质交联和 oriP 处的单链切割，这是复制终止和病毒附加体维持所需的。 EBNA1 的细胞周期依赖性重组酶样活性是致癌 Epstein-Barr 病毒复制终止和病毒游离体维持所必需的。
Epstein-Barr virus (EBV) is an oncogenic human herpesvirus that persists as a multicopy episome in proliferating host cells. Episome maintenance is strictly dependent on EBNA1, a sequence-specific DNA binding protein with no known enzymatic activities. Here, we show that EBNA1 forms a cell cycle-dependent DNA cross-link with EBV origin of plasmid replication oriP. EBNA1 tyrosine 518 (Y518) is essential for cross-linking to oriP and functionally required for episome maintenance and generation of EBV transformed lymphoblastoid cell lines (LCLs). Mechanistically, Y518 is required for replication fork termination at oriP in vivo and for the formation of SDS-resistant complexes in vitro. EBNA1-DNA cross-linking corresponds to single-strand endonuclease activity specific to DNA structures enriched at replication-termination sites, such as 4-way junctions. Taken together, these findings reveal that EBNA1 forms tyrosine-dependent DNA-protein crosslinks and single stand cleavage at oriP required for replication termination and viral episome maintenance. Cell cycle dependent recombinase-like activity of EBNA1 is required for replication termination and viral episome maintenance of oncogenic Epstein-Barr Virus.
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