Accounting for conformational variability in protein-ligand docking with NMR-guided rescoring.
Accounting for conformational variability in protein-ligand docking with NMR-guided rescoring.
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通过 NMR 引导的重新评分来解释蛋白质-配体对接中的构象变异
DOI：
10.1021/ja4007468
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发表时间：
2013
影响因子：
15
通讯作者：
T. Carlomagno
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
L. Skjærven;L. Codutti;A. Angelini;M. Grimaldi;D. Latek;P. Monecke;M. Dreyer;T. Carlomagno
基于结构的药物设计成功的一个关键组成部分是蛋白质-配体相互作用的可靠信息。NMR技术的最新发展通过克服X射线晶体学和计算蛋白质-配体对接的一些限制来加速这一过程。在这项工作中，我们提出了一个新的评分协议的基础上NMR衍生的interligand INPHARMA NOES来指导计算生成的对接模式的选择。我们展示了在一系列场景中的性能，包括传统上困难的情况下，如对接到同源模型和配体依赖性结构域重排。通过同时拟合多个配体对搜索共识解来解除与稀疏实验信息相关的模糊性。这项研究提供了一个以前未探索的分子建模和实验数据之间的整合，其中interligand NOE代表的重新评分算法中的关键要素。所提出的协议应广泛适用于蛋白质-配体对接也在不同的背景下从药物设计，并强调了基于NMR的方法来描述分子间配体-受体相互作用的重要作用。
A key component to success in structure-based drug design is reliable information on protein–ligand interactions. Recent development in NMR techniques has accelerated this process by overcoming some of the limitations of X-ray crystallography and computational protein–ligand docking. In this work we present a new scoring protocol based on NMR-derived interligand INPHARMA NOEs to guide the selection of computationally generated docking modes. We demonstrate the performance in a range of scenarios, encompassing traditionally difficult cases such as docking to homology models and ligand dependent domain rearrangements. Ambiguities associated with sparse experimental information are lifted by searching a consensus solution based on simultaneously fitting multiple ligand pairs. This study provides a previously unexplored integration between molecular modeling and experimental data, in which interligand NOEs represent the key element in the rescoring algorithm. The presented protocol should be widely applicable for protein–ligand docking also in a different context from drug design and highlights the important role of NMR-based approaches to describe intermolecular ligand–receptor interactions.
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