Insights on the alteration of functionality of a tyrosine kinase 2 variant: a molecular dynamics study
Insights on the alteration of functionality of a tyrosine kinase 2 variant: a molecular dynamics study
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关于酪氨酸激酶 2 变体功能改变的见解：分子动力学研究
DOI：
10.1093/bioinformatics/bty556
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
M. Vlassi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nastazia Lesgidou;E. Eliopoulos;G. Goulielmos;M. Vlassi
动机由TYK 2基因编码的酪氨酸激酶2蛋白（Tyk 2）在信号传导和许多疾病的发病机制中发挥着至关重要的作用。TYK2基因的单核苷酸多态性，SNP rs34536443，是非常重要的，因为它已被证明可以提供针对各种，主要是自身免疫性疾病的保护。这种多态性导致编码的Tyk2蛋白质的氨基酸位置1104处的Pro至Ala改变，这影响其酶活性。然而，下划线机制的细节尚不清楚。为了解决这个问题，在这项研究中，我们使用分子动力学模拟的激酶结构域的野生型和变体Tyk2蛋白。结果我们的MD结果提供了信息，在原子水平上，的Pro1104到Ala取代Tyk2的激酶结构域的结构和动力学的后果，并建议减少酶活性的蛋白质变体由于稳定的非活性构象，从而增加了知识对阐明的保护机制，对自身免疫性疾病与此点突变。
Motivation The tyrosine kinase 2 protein (Tyk2), encoded by the TYK2 gene, has a crucial role in signal transduction and the pathogenesis of many diseases. A single nucleotide polymorphism of the TYK2 gene, SNP rs34536443, is of major importance, since it has been shown to confer protection against various, mainly, autoimmune diseases. This polymorphism results in a Pro to Ala change at amino acid position 1104 of the encoded Tyk2 protein that affects its enzymatic activity. However, the details of the underlined mechanism are unknown. To address this issue, in this study, we used molecular dynamics simulations on the kinase domains of both wild type and variant Tyk2 protein. Results Our MD results provided information, at atomic level, on the consequences of the Pro1104 to Ala substitution on the structure and dynamics of the kinase domain of Tyk2 and suggested reduced enzymatic activity of the resulting protein variant due to stabilization of inactive conformations, thus adding to knowledge towards the elucidation of the protection mechanism against autoimmune diseases associated with this point mutation.
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