The REGγ proteasome regulates hepatic lipid metabolism through inhibition of autophagy.
The REGγ proteasome regulates hepatic lipid metabolism through inhibition of autophagy.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2013.08.012
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发表时间：
2013-09-03
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Wang C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dong S;Jia C;Zhang S;Fan G;Li Y;Shan P;Sun L;Xiao W;Li L;Zheng Y;Liu J;Wei H;Hu C;Zhang W;Chin YE;Zhai Q;Li Q;Liu J;Jia F;Mo Q;Edwards DP;Huang S;Chan L;O'Malley BW;Li X;Wang C
泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统是主要的蛋白水解途径，而不依赖于泛素的蛋白酶体途径的功能尚未阐明。在这里，我们研究了非Ub依赖性REGγ-蛋白酶体蛋白水解系统在调节代谢中的作用。我们证明，蛋白酶体激活剂REGγ缺陷的小鼠表现出显着的自噬诱导，并通过自噬保护免受高脂饮食（HFD）诱导的肝脏脂肪变性。从分子水平上讲，在缺乏REGγ的情况下预防脂肪变性需要升高SirT 1，这是一种调节自噬和代谢的脱乙酰酶。REGγ与SirT 1物理结合，促进其不依赖于Ub的降解，并抑制其使自噬相关蛋白脱乙酰化的活性，从而抑制正常条件下的自噬。此外，在能量剥夺条件下，REGγ和SirT 1通过磷酸化依赖性机制彼此解离，释放SirT 1以刺激自噬。这些观察结果提供了REGγ蛋白酶体在自噬和肝脂肪变性中的功能，强调了蛋白酶体和自噬降解系统在脂质稳态调节中的机制性串扰。
The ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome systems are major proteolytic pathways, whereas function of the Ub-independent proteasome pathway is yet to be clarified. Here, we investigated roles of the Ub-independent REGγ-proteasome proteolytic system in regulating metabolism. We demonstrate that mice deficient for the proteasome activator REGγ exhibit dramatic autophagy induction and are protected against high-fat diet (HFD)-induced liver steatosis through autophagy. Molecularly, prevention of steatosis in the absence of REGγ entails elevated SirT1, a deacetylase regulating autophagy and metabolism. REGγ physically binds to SirT1, promotes its Ub-independent degradation and inhibits its activity to deacetylate autophagy-related proteins, thereby inhibiting autophagy under normal conditions. Moreover, REGγ and SirT1 dissociate from each other through a phosphorylation-dependent mechanism under energy-deprived conditions, unleashing SirT1 to stimulate autophagy. These observations provide a function of the REGγ proteasome in autophagy and hepatosteatosis, underscoring mechanistically a cross-talk between the proteasome and autophagy degradation system in the regulation of lipid homeostasis.
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影响因子：
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作者：
Otoda T;Takamura T;Misu H;Ota T;Murata S;Hayashi H;Takayama H;Kikuchi A;Kanamori T;Shima KR;Lan F;Takeda T;Kurita S;Ishikura K;Kita Y;Iwayama K;Kato K;Uno M;Takeshita Y;Yamamoto M;Tokuyama K;Iseki S;Tanaka K;Kaneko S
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