Alzheimer amyloid beta inhibition of Eg5/kinesin 5 reduces neurotrophin and/or transmitter receptor function.
Alzheimer amyloid beta inhibition of Eg5/kinesin 5 reduces neurotrophin and/or transmitter receptor function.
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DOI：
10.1016/j.neurobiolaging.2014.02.006
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发表时间：
2014-08
影响因子：
4.2
通讯作者：
Potter H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ari C;Borysov SI;Wu J;Padmanabhan J;Potter H
Aβ引起阿尔茨海默病神经元功能障碍/死亡的机制尚不清楚。以前，我们发现Aβ抑制了几种微管依赖性驱动蛋白马达，这些马达对有丝分裂至关重要，也存在于成熟神经元中。在这里，我们发现Aβ抑制驱动蛋白5（Eg 5）通过减少神经营养因子和神经递质受体向细胞表面的转运来阻断神经元功能。具体而言，在用Aβ或Kin 5抑制剂monastrol处理或表达APP的细胞中，细胞表面NGF/NTR（p75）和NMDA受体下降。Aβ和monastrol还抑制PC 12细胞的NGF依赖性神经突生长和谷氨酸依赖性Ca++进入原代神经元。与Aβ一样，monastrol抑制长时程增强（NMDA依赖性学习和记忆的细胞模型），并且在用Aβ处理的APP/PS转基因小鼠脑或神经元中不存在Kin 5活性。这些数据表明，AD中的认知缺陷可能部分源于Aβ对神经元Eg 5的抑制，通过受体错误定位导致神经元功能/存活受损。预防Aβ对Eg 5或其他马达的抑制可能代表了阿尔茨海默病治疗的新方法。
The mechanism by which Aβ causes neuronal dysfunction/death in Alzheimer’s disease is unclear. Previously, we showed that Aβ inhibits several microtubule-dependent kinesin motors essential for mitosis and also present in mature neurons. Here we show that inhibition of kinesin 5 (Eg5) by Aβ blocks neuronal function by reducing transport of neurotrophin and neurotransmitter receptors to the cell surface. Specifically, cell-surface NGF/NTR(p75) and NMDA receptors decline in cells treated with Aβ or the Kin5 inhibitor monastrol, or expressing APP. Aβ and monastrol also inhibit NGF-dependent neurite outgrowth from PC12 cells and glutamate-dependent Ca++ entry into primary neurons. Like Aβ, monastrol inhibits long-term potentiation, a cellular model of NMDA-dependent learning and memory, and Kin5 activity is absent from APP/PS transgenic mice brain or neurons treated with Aβ. These data imply that cognitive deficits in AD may derive in part from inhibition of neuronal Eg5 by Aβ, resulting in impaired neuronal function/survival through receptor mis-localization. Preventing inhibition of Eg5 or other motors by Aβ may represent a novel approach to Alzheimer’s disease therapy.
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影响因子：
2.8
作者：
Baas, PW
通讯作者：
Baas, PW
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64.5
作者：
Li, JH;Xu, M;Potter, H
通讯作者：
Potter, H
影响因子：
6.1
作者：
Almeida, CG;Tampellini, D;Gouras, GK
通讯作者：
Gouras, GK
DOI：
10.1016/j.molbrainres.2005.02.018
发表时间：
2005-06-13
期刊：
MOLECULAR BRAIN RESEARCH
影响因子：
--
作者：
Hamano, T;Mutoh, T;Yamamoto, H
通讯作者：
Yamamoto, H
DOI：
10.1111/j.1749-6632.1996.tb34408.x
发表时间：
1996-01-01
期刊：
NEUROBIOLOGY OF ALZHEIMER'S DISEASE
影响因子：
--
作者：
Lee, VMY
通讯作者：
Lee, VMY