The influence of huntingtin protein size on nuclear localization and cellular toxicity.
The influence of huntingtin protein size on nuclear localization and cellular toxicity.
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DOI：
10.1083/jcb.141.5.1097
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发表时间：
1998-06-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hayden MR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hackam AS;Singaraja R;Wellington CL;Metzler M;McCutcheon K;Zhang T;Kalchman M;Hayden MR
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由多聚谷氨酰胺束的病理性扩张引起。在这项研究中，我们直接评估的影响，蛋白质的大小对亨廷顿蛋白聚集体的形成和亚细胞定位。我们已经创建了许多删除结构表达连续较小的片段亨廷顿蛋白，并表明，这些较小的蛋白质含有128个谷氨酰胺形成核内和核周聚集体。相比之下，较大的NH 2-末端片段的亨廷顿蛋白与128个谷氨酰胺形成专门的核周聚集体。这些聚集体可以在缺乏内源性亨廷顿蛋白的情况下形成。此外，突变亨廷顿蛋白的表达导致对凋亡应激的敏感性增加，其随着蛋白质长度的减小和多聚谷氨酰胺尺寸的增加而增大。由于核内和核周聚集体都明显与增加的细胞毒性相关，这支持了含有毒性聚谷氨酰胺的片段形成聚集体的重要作用，并在亨廷顿病的发病机制中起关键作用。
Huntington disease is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by the pathological expansion of a polyglutamine tract. In this study we directly assess the influence of protein size on the formation and subcellular localization of huntingtin aggregates. We have created numerous deletion constructs expressing successively smaller fragments of huntingtin and show that these smaller proteins containing 128 glutamines form both intranuclear and perinuclear aggregates. In contrast, larger NH2-terminal fragments of huntingtin proteins with 128 glutamines form exclusively perinuclear aggregates. These aggregates can form in the absence of endogenous huntingtin. Furthermore, expression of mutant huntingtin results in increased susceptibility to apoptotic stress that is greater with decreasing protein length and increasing polyglutamine size. As both intranuclear and perinuclear aggregates are clearly associated with increased cellular toxicity, this supports an important role for toxic polyglutamine-containing fragments forming aggregates and playing a key role in the pathogenesis of Huntington disease.
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影响因子：
4.8
作者：
Chen, CF;Li, S;Lee, WH
通讯作者：
Lee, WH
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Martindale, D;Hackam, A;Hayden, MR
通讯作者：
Hayden, MR
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