Structure-activity relationship studies and bioactivity evaluation of 1,2,3-triazole containing analogues as a selective sphingosine kinase-2 inhibitors.
Structure-activity relationship studies and bioactivity evaluation of 1,2,3-triazole containing analogues as a selective sphingosine kinase-2 inhibitors.
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含1，2，3-三氮唑类化合物作为鞘氨醇激酶-2选择性抑制剂的构效关系研究和生物活性评价。
DOI：
10.1016/j.ejmech.2020.112713
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发表时间：
2020-11-15
影响因子：
6.7
通讯作者：
Tu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tangadanchu VKR;Jiang H;Yu Y;Graham TJA;Liu H;Rogers BE;Gropler R;Perlmutter J;Tu Z
鞘氨醇激酶（SphK）主要负责鞘氨醇-1磷酸（S1 P）的产生，该鞘氨醇-1磷酸在许多生物学和病理学过程中起重要作用，包括癌症、炎症、神经和心血管疾病。大多数研究都集中在开发SphK 1的抑制剂，而不是其他亚型SphK 2的抑制剂，这在几个病理生理途径中具有重要意义。探索新的类似物以提高SphK 2的效力和选择性是非常必要的。我们现在已经设计、合成并评价了18个新的1，2，3-三唑类似物的SphK 2抑制活性（使用ADP-Glo激酶测定法）和它们的体内抗肿瘤生物活性。包括21 c、21 e、21 g、25 e-h、29 a-c在内的几种化合物对SphK 2的选择性高于SphK 1;化合物21 g显示出最高的效力，IC 50值为0.23 µM。此外，三种化合物21 a、21 b和25 b在针对U-251 MG人胶质母细胞瘤细胞的细胞活力方面具有最高的抗肿瘤活性。进行分子模拟研究以阐明极性头部基团和1，2，3-三唑药效团对SphK 2选择性的影响。已经鉴定了一类新的新型选择性SphK 2抑制剂。化合物21 g对人恶性胶质母细胞瘤U-251 MG细胞株显示出最高的SphK 2抑制活性，化合物25 b对人恶性胶质母细胞瘤U-251 MG细胞株显示出最高的抗肿瘤活性。
Sphingosine kinase (SphK) is primarily responsible for the production of Sphingosine-1phosphate (S1P) that plays an important role in many biological and pathobiological processes including cancer, inflammation, neurological and cardiovascular disorders. Most research has focused on developing inhibitors of SphK1 rather than inhibitors of the other isoform SphK2 which has great importance in several pathophysiologic pathways. Exploration of new analogues for improving the potency and selectivity of SphK2 is highly demand. We now have designed, synthesized, and evaluated eighteen new 1,2,3-triazole analogues for their SphK2 inhibitory activity using a ADP-Glo kinase assay and their in vivo anti-tumor bioactivity. Several compounds including 21c, 21e, 21g, 25e-h, 29a-c have high selectivity for SphK2 over SphK1; compound 21g displayed the highest potency with an IC50 value of 0.23 µM. In addition, three compounds 21a, 21b, and 25b have the highest anti-tumor activity on cell viability against U-251 MG human glioblastoma cells. Molecular modeling study was performed to elucidate that polar head group and 1,2,3-triazole pharmacophore impact on the SphK2 selectivity. A novel class of new selective SphK2 inhibitors have been identified. Compound 21g displayed the highest SphK2 inhibitory activity, and compound 25b exhibited highest anti-tumor activity against human malignant glioblastoma tumor U-251 MG cell line.
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鞘氨醇激酶表达会增加细胞内鞘氨醇1-磷酸盐，并促进细胞生长和存活。
DOI：
10.1083/jcb.147.3.545
发表时间：
1999-11-01
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Olivera A;Kohama T;Edsall L;Nava V;Cuvillier O;Poulton S;Spiegel S
通讯作者：
Spiegel S
DOI：
10.1126/science.1176709
发表时间：
2009-09-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hait NC;Allegood J;Maceyka M;Strub GM;Harikumar KB;Singh SK;Luo C;Marmorstein R;Kordula T;Milstien S;Spiegel S
通讯作者：
Spiegel S
DOI：
10.1124/jpet.115.225862
发表时间：
2015-10-01
影响因子：
3.5
作者：
Kharel, Yugesh;Morris, Emily A.;Lynch, Kevin R.
通讯作者：
Lynch, Kevin R.
影响因子：
8.4
作者：
Aldeghi M;Heifetz A;Bodkin MJ;Knapp S;Biggin PC
通讯作者：
Biggin PC
影响因子：
3.5
作者：
Parks, Conor D.;Gaieb, Zied;Gilson, Michael K.
通讯作者：
Gilson, Michael K.