Structural insights into competitive antagonism in NMDA receptors.
Structural insights into competitive antagonism in NMDA receptors.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2013.11.033
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发表时间：
2014-01-22
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Furukawa H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jespersen A;Tajima N;Fernandez-Cuervo G;Garnier-Amblard EC;Furukawa H
人们对下调过度活跃的N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体以保护神经元免受兴奋性毒性的影响有很大的热情。NMDA受体在基本的大脑发育和功能以及神经系统疾病和疾病中发挥着关键作用。然而，由于完全缺乏l-谷氨酸结合GluN 2亚基的拮抗剂结合结构，对NMDA受体拮抗作用的机制理解是有限的。在这里，我们报告的晶体结构的GluN 1/GluN 2A NMDA受体配体结合域（LBD）异二聚体与GluN 1和GluN 2靶向拮抗剂的复合物。晶体结构显示，与激动剂结合形式相比，拮抗剂D-（−）-2-氨基-5-膦酰基戊酸（d-AP 5）和1-（菲-2-羰基）哌嗪-2，3-二羧酸（PPDA）具有离散的结合模式和GluN 2A LBD双叶结构开放的机制。目前的研究显示了不同的方式，通过这些方式可以控制NMDA受体LBD的构象并与受体抑制偶联，并提供了开发具有更高亚型特异性的治疗化合物的可能策略。
There has been a great level of enthusiasm to down-regulate overactive N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors to protect neurons from excitotoxicity. NMDA receptors play pivotal roles in basic brain development and functions as well as in neurological disorders and diseases. However, mechanistic understanding of antagonism in NMDA receptors is limited due to complete lack of antagonist-bound structures for the l-glutamate-binding GluN2 subunits. Here we report the crystal structures of GluN1/GluN2A NMDA receptor ligand-binding domain (LBD) heterodimers in complex with GluN1- and GluN2-targeting antagonists. The crystal structures reveal that the antagonists, D-(−)-2-Amino-5-phosphonopentanoic acid (d-AP5) and 1-(Phenanthrene-2-carbonyl)piperazine-2,3-dicarboxylic acid (PPDA), have discrete binding modes and mechanisms for opening of the bilobed architecture of GluN2A LBD compared to the agonist-bound form. The current study shows distinct ways by which the conformations of NMDA receptor LBDs may be controlled and coupled to receptor inhibition and provides possible strategies to develop therapeutic compounds with higher subtype-specificity.
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影响因子：
5.3
作者：
Farina, Anthony N.;Blain, Katherine Y.;Nakagawa, Terunaga
通讯作者：
Nakagawa, Terunaga
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
16.2
作者：
Inanobe, A;Furukawa, H;Gouaux, E
通讯作者：
Gouaux, E
影响因子：
7.3
作者：
Irvine, Mark W.;Costa, Blaise M.;Jane, David E.
通讯作者：
Jane, David E.
影响因子：
7.3
作者：
Acker TM;Khatri A;Vance KM;Slabber C;Bacsa J;Snyder JP;Traynelis SF;Liotta DC
通讯作者：
Liotta DC