Tyrosine phosphatase activity is restricted by basic charge substituting mutation of substrates.
Tyrosine phosphatase activity is restricted by basic charge substituting mutation of substrates.
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DOI：
10.1038/s41598-022-19133-4
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发表时间：
2022-09-05
影响因子：
4.6
通讯作者：
Mrksich, Milan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang, Che-Fan;Gottardi, Cara J.;Mrksich, Milan
磷酸化控制重要的细胞信号，其失调导致疾病。虽然大多数磷酸化调控研究集中在激酶上，但磷酸酶相对被忽视。结合肽阵列和SAMDI质谱分析，我们发现酪氨酸磷酸酶的活性受到邻近磷酸酪氨酸的碱性氨基酸的限制。我们使用两个与癌症相关的β-catenin突变体（T653R/K）和一个智力残疾小鼠模型（T653K）验证了该模型。这些突变体在Y654旁边引入了一个基本残基，Y654是一个已建立的磷酸化位点，修饰将β-连环蛋白从细胞-细胞粘附转移到其作为wnt信号效应物的基本核作用。我们发现t653基本突变体β-连环蛋白被磷酸酶去磷酸化的效率较低，导致Y654持续磷酸化和Wnt信号升高，类似于在Y654E磷酸化模拟突变小鼠中观察到的结果。该模型合理化了磷酸酪氨酸附近的基本突变如何限制磷酸酶的反调控，为6000多种潜在相关的癌症突变提供了新的机制和治疗见解。
Phosphorylation controls important cellular signals and its dysregulation leads to disease. While most phospho-regulation studies are focused on kinases, phosphatases are comparatively overlooked. Combining peptide arrays with SAMDI mass spectrometry, we show that tyrosine phosphatase activity is restricted by basic amino acids adjacent to phosphotyrosines. We validate this model using two β-catenin mutants associated with cancer (T653R/K) and a mouse model for intellectual disability (T653K). These mutants introduce a basic residue next to Y654, an established phosphorylation site where modification shifts β-catenin from cell–cell adhesions and towards its essential nuclear role as Wnt-signaling effector. We show that T653-basic mutant β-catenins are less efficiently dephosphorylated by phosphatases, leading to sustained Y654 phosphorylation and elevated Wnt signals, similar to those observed for Y654E phospho-mimic mutant mice. This model rationalizes how basic mutations proximal to phosphotyrosines can restrict counter-regulation by phosphatases, providing new mechanismistic and treatment insights for 6000+ potentially relevant cancer mutations.
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影响因子：
4
作者：
Beck, Jon R.;Lawrence, Antoneal;Stains, Cliff I.
通讯作者：
Stains, Cliff I.
用肽阵列和SAMDI质谱法分析细胞裂解物中的脱乙酰基酶活性。
影响因子：
7.4
作者：
Kuo, Hsin-Yu;DeLuca, Teresa A.;Miller, William M.;Mrksich, Milan
通讯作者：
Mrksich, Milan
DOI：
10.1002/chem.201705194
发表时间：
2018-06-04
期刊：
Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
影响因子：
--
作者：
Casey GR;Stains CI
通讯作者：
Stains CI
影响因子：
--
作者：
Huang, Che-Fan;Mrksich, Milan
通讯作者：
Mrksich, Milan
影响因子：
2.9
作者：
Ren, Lige;Chen, Xianwen;Luechapanichkul, Rinrada;Selner, Nicholas G.;Meyer, Tiffany M.;Wavreille, Anne-Sophie;Chan, Richard;Iorio, Caterina;Zhou, Xiang;Neel, Benjamin G.;Pei, Dehua
通讯作者：
Pei, Dehua