An ordered assembly of MYH glycosylase, SIRT6 protein deacetylase, and Rad9-Rad1-Hus1 checkpoint clamp at oxidatively damaged telomeres.
An ordered assembly of MYH glycosylase, SIRT6 protein deacetylase, and Rad9-Rad1-Hus1 checkpoint clamp at oxidatively damaged telomeres.
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DOI：
10.18632/aging.103934
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发表时间：
2020-09-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lu AL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tan J;Wang X;Hwang BJ;Gonzales R;Konen O;Lan L;Lu AL
在碱基切除修复途径中，MYH/MUTYH DNA 糖基化酶通过去除与 8-oxoG（一种常见的氧化损伤）错配的腺嘌呤来防止突变。 Rad9-Rad1-Hus1 (9-1-1) 检查点钳和 SIRT6 组蛋白/蛋白脱乙酰酶可增强 MYH 糖基酶活性。在这里，我们发现 MYH、SIRT6 和 9-1-1 被招募到哺乳动物细胞端粒上的有限氧化损伤区域。使用不同的敲除细胞，我们发现 SIRT6 很早就对受损的端粒做出反应，然后在氧化应激后招募 MYH 和 Hus1。然而，Hus1 向受损端粒的募集部分依赖于 SIRT6。 SIRT6 的催化活性对于 SIRT6 反应并不重要，但对于 MYH 募集到受损端粒至关重要。与野生型 MYH 相比，hMYHV315A 突变体（SIRT6 和 Hus1 相互作用都有缺陷）而非 hMYHQ324H 突变体（仅 Hus1 相互作用有缺陷）向受损端粒的募集严重减少。 MYH/SIRT6/9-1-1 复合物的形成具有生物学意义，因为中断它们的相互作用可以增加细胞对 H2O2 的敏感性和/或在 H2O2 处理后提高细胞 8-oxoG 水平。我们的结果表明，SIRT6 充当 BER 酶的早期传感器，并且 SIRT6 和 9-1-1 在 DNA 修复以维持端粒完整性方面发挥着关键作用。
In the base excision repair pathway, MYH/MUTYH DNA glycosylase prevents mutations by removing adenine mispaired with 8-oxoG, a frequent oxidative lesion. MYH glycosylase activity is enhanced by Rad9-Rad1-Hus1 (9-1-1) checkpoint clamp and SIRT6 histone/protein deacetylase. Here, we show that MYH, SIRT6, and 9-1-1 are recruited to confined oxidatively damaged regions on telomeres in mammalian cells. Using different knockout cells, we show that SIRT6 responds to damaged telomeres very early, and then recruits MYH and Hus1 following oxidative stress. However, the recruitment of Hus1 to damaged telomeres is partially dependent on SIRT6. The catalytic activities of SIRT6 are not important for SIRT6 response but are essential for MYH recruitment to damaged telomeres. Compared to wild-type MYH, the recruitment of hMYHV315A mutant (defective in both SIRT6 and Hus1 interactions), but not hMYHQ324H mutant (defective in Hus1 interaction only), to damaged telomeres is severely reduced. The formation of MYH/SIRT6/9-1-1 complex is of biological significance as interrupting their interactions can increase cell’s sensitivity to H2O2 and/or elevate cellular 8-oxoG levels after H2O2 treatment. Our results establish that SIRT6 acts as an early sensor of BER enzymes and both SIRT6 and 9-1-1 serve critical roles in DNA repair to maintain telomere integrity.
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DOI：
10.1196/annals.1297.047
发表时间：
2004-01-01
期刊：
STRATEGIES FOR ENGINEERED NEGLIGIBLE SENESCENCE: WHY GENUINE CONTROL OF AGING MAY BE FORESEEABLE
影响因子：
--
作者：
Kawanishi, S;Oikawa, S
通讯作者：
Oikawa, S
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.8
作者：
Hwang, Bor-Jang;Jin, Jin;Lu, A. -Lien
通讯作者：
Lu, A. -Lien
影响因子：
14.9
作者：
Turco E;Ventura I;Minoprio A;Russo MT;Torreri P;Degan P;Molatore S;Ranzani GN;Bignami M;Mazzei F
通讯作者：
Mazzei F
影响因子：
--
作者：
Essick EE;Sam F
通讯作者：
Sam F