Subcellular trafficking of tubular MDM2 implicates in acute kidney injury to chronic kidney disease transition during multiple low‐dose cisplatin exposure
Subcellular trafficking of tubular MDM2 implicates in acute kidney injury to chronic kidney disease transition during multiple low‐dose cisplatin exposure
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多次低剂量顺铂暴露期间肾小管 MDM2 的亚细胞运输与急性肾损伤向慢性肾病的转变有关
DOI：
10.1096/fj.201901412r
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发表时间：
2020-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang C（通讯作者）
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Su H;Ye C;Lei CT;Tang H;Zeng JY;Yi F;Zhang C（通讯作者）
急性肾损伤（Acute kidney injury， AKI）是导致肾功能衰竭的主要原因，长期来看，相当一部分患者会发展为慢性肾病（chronic kidney disease， CKD）。在此，我们探讨了在反复顺铂（CP）诱导的AKI向CKD过渡（AKI‐CKD）过程中管状上皮细胞（tec）的作用和机制。先前，我们报道了小鼠双分钟2 (MDM2)，一种E3‐泛素连接酶，参与了小管间质纤维化。然而，管状MDM2是否与AKI‐CKD有关尚不明确。目前，我们在体内和体外均证实，在AKI‐CKD期间，MDM2在tec中从细胞核转移到细胞膜。而调节MDM2的化学或遗传分布对小管疾病有显著影响。然后，我们对上述发现的机制进行了研究。首先，在细胞核中，反复给药CP导致MDM2减少，p53升高，细胞周期G2/M停滞。另一方面，多次CP处理增加膜MDM2水平，随后整合素β8降解和TGF‐β1激活。更有趣的是，将MDM2固定在细胞膜上可以模拟反复暴露于CP引起的整合素β8的减少。总之，我们的研究结果提供了证据，证明管状MDM2亚细胞穿梭通过p53‐G2/M阻滞和整合素β8介导的TGF‐β1激活参与AKI‐CKD。
Acute kidney injury (AKI) is the leading cause of renal failure, and quite a few patients will advance to chronic kidney disease (CKD) in the long term. Here, we explore the roles and mechanisms of tubular epithelial cells (TECs) during repeated cisplatin (CP) induced AKI to CKD transition (AKI‐CKD). Previously, we reported that murine double minute 2 (MDM2), an E3‐ubiquitin ligase, is involved in tubulointerstitial fibrosis. However, whether tubular MDM2 is implicated in AKI‐CKD is undefined. Currently, we confirmed that during AKI‐CKD, MDM2 shifts from nucleus to cell membrane in TECs both in vivo and in vitro. Whereas regulating MDM2 distribution chemically or genetically has a prominent impact on tubular disorders. And then we investigated the mechanisms of the above findings. First, in the nucleus, repeated CP administration leads to MDM2 reduction with escalated p53 and cell cycle G2/M arrest. On the other hand, multiple CP treatment increases the level of membranous MDM2 with ensuing integrin β8 degradation and TGF‐β1 activation. More interestingly, anchoring MDM2 on cell membranes can mimic the reduction of integrin β8 arousing by repeated CP exposure. Collectively, our findings provided the evidence that tubular MDM2 subcellular shuttling is involved in AKI‐CKD through p53‐G2/M arrest and integrin β8 mediated TGF‐β1 activation.
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DOI：
10.1126/stke.2001.110.pe41
发表时间：
2001-11
期刊：
Science's STKE
影响因子：
--
作者：
G. Strous;Julia Schantl
通讯作者：
G. Strous;Julia Schantl
影响因子：
4.6
作者：
Jiang C;Zhu W;Yan X;Shao Q;Xu B;Zhang M;Gong R
通讯作者：
Gong R
恢复的一氧化氮生物利用度降低了亚里士醇胆道肾病的小鼠模型中急性到智种过渡的严重程度。
影响因子：
3.7
作者：
Jadot I;Colombaro V;Martin B;Habsch I;Botton O;Nortier J;Declèves AE;Caron N
通讯作者：
Caron N
影响因子：
21.3
作者：
Yang, Jer-Yen;Zong, Cong S.;Hung, Mien-Chie
通讯作者：
Hung, Mien-Chie
影响因子：
19.6
作者：
Mulay, Shrikant R.;Thomasova, Dana;Anders, Hans-Joachim
通讯作者：
Anders, Hans-Joachim