The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control.
The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control.
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DOI：
10.1016/j.cell.2008.07.002
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发表时间：
2008-07-25
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Sassone-Corsi P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakahata Y;Kaluzova M;Grimaldi B;Sahar S;Hirayama J;Chen D;Guarente LP;Sassone-Corsi P
昼夜节律支配着大量的代谢和生理功能。中央时钟蛋白时钟具有HAT特性。它在Lys537指导组蛋白H3及其二聚体BMAL1的乙酰化，这是一个对昼夜节律功能至关重要的事件。我们发现依赖NAD+的SIRT1酶的HDAC活性是以昼夜节律的方式调节的，这与BMAL1和H3Lys9/Lys14在昼夜节律启动子上的有节奏的乙酰化有关。SIRT1与CLOCK相关，并被招募到CLOCK：BMal1染色质复合体的昼夜节律启动子。Sirt1基因的遗传去除或SIRT1活性的药物抑制会导致昼夜节律的紊乱以及H3和BMAL1的乙酰化。最后，使用肝脏特异的SIRT1突变小鼠，我们证明了SIRT1在体内有助于昼夜节律控制。我们认为SIRT1作为生物钟的酶变阻器，将细胞代谢物产生的信号传递给生物钟。
Circadian rhythms govern a large array of metabolic and physiological functions. The central clock protein CLOCK has HAT properties. It directs acetylation of histone H3 and of its dimerization partner BMAL1 at Lys537, an event essential for circadian function. We show that the HDAC activity of the NAD+-dependent SIRT1 enzyme is regulated in a circadian manner, correlating with rhythmic acetylation of BMAL1 and H3 Lys9/Lys14 at circadian promoters. SIRT1 associates with CLOCK and is recruited to the CLOCK:BMAL1 chromatin complex at circadian promoters. Genetic ablation of the Sirt1 gene or pharmacological inhibition of SIRT1 activity lead to disturbances in the circadian cycle and in the acetylation of H3 and BMAL1. Finally, using liver-specific SIRT1 mutant mice we show that SIRT1 contributes to circadian control in vivo. We propose that SIRT1 functions as an enzymatic rheostat of circadian function, transducing signals originated by cellular metabolites to the circadian clock.
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