Tranilast directly targets NLRP3 to treat inflammasome-driven diseases.
Tranilast directly targets NLRP3 to treat inflammasome-driven diseases.
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曲尼司特直接靶向 NLRP3 治疗炎症小体驱动的疾病
DOI：
10.15252/emmm.201708689
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发表时间：
2018-04
影响因子：
11.1
通讯作者：
Zhou R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang Y;Jiang H;Chen Y;Wang X;Yang Y;Tao J;Deng X;Liang G;Zhang H;Jiang W;Zhou R
NLRP3炎性小体的失调可导致不受控制的炎症并驱动多种人类疾病的发展，但临床上没有靶向NLRP3炎性小体的药物。在这里，我们表明曲尼司特（TR），一种古老的抗过敏临床药物，是一种直接的NLRP 3抑制剂。TR抑制巨噬细胞中的NLRP 3炎性体活化，但对AIM 2或NLRC 4炎性体活化没有影响。在机制上，TR直接结合NLRP 3的NACHT结构域，并通过阻断NLRP 3寡聚化来抑制NLRP 3炎性体的组装。体内实验表明，TR对NLRP 3炎性体相关人类疾病的小鼠模型具有显著的预防或治疗作用，包括痛风性关节炎，cryopyrin相关自身炎症综合征和2型糖尿病。此外，TR对痛风患者的滑液单核细胞具有体外活性。因此，我们的研究将旧药物TR确定为直接的NLRP 3抑制剂，并为治疗NLRP 3驱动的疾病提供了一种潜在的实用药理学方法。
The dysregulation of NLRP3 inflammasome can cause uncontrolled inflammation and drive the development of a wide variety of human diseases, but the medications targeting NLRP3 inflammasome are not available in clinic. Here, we show that tranilast (TR), an old anti‐allergic clinical drug, is a direct NLRP3 inhibitor. TR inhibits NLRP3 inflammasome activation in macrophages, but has no effects on AIM2 or NLRC4 inflammasome activation. Mechanismly, TR directly binds to the NACHT domain of NLRP3 and suppresses the assembly of NLRP3 inflammasome by blocking NLRP3 oligomerization. In vivo experiments show that TR has remarkable preventive or therapeutic effects on the mouse models of NLRP3 inflammasome‐related human diseases, including gouty arthritis, cryopyrin‐associated autoinflammatory syndromes, and type 2 diabetes. Furthermore, TR is active ex vivo for synovial fluid mononuclear cells from patients with gout. Thus, our study identifies the old drug TR as a direct NLRP3 inhibitor and provides a potentially practical pharmacological approach for treating NLRP3‐driven diseases.
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影响因子：
29.7
作者：
Davis BK;Wen H;Ting JP
通讯作者：
Ting JP
影响因子：
16.6
作者：
Daniels MJ;Rivers-Auty J;Schilling T;Spencer NG;Watremez W;Fasolino V;Booth SJ;White CS;Baldwin AG;Freeman S;Wong R;Latta C;Yu S;Jackson J;Fischer N;Koziel V;Pillot T;Bagnall J;Allan SM;Paszek P;Galea J;Harte MK;Eder C;Lawrence CB;Brough D
通讯作者：
Brough D
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1073/pnas.0611496104
发表时间：
2007-05-08
影响因子：
11.1
作者：
Duncan, Joseph A.;Bergstralht, Daniel T.;Ting, Jenny Pan-Yun
通讯作者：
Ting, Jenny Pan-Yun
影响因子：
7.3
作者：
AZUMA, H;BANNO, K;YOSHIMURA, T
通讯作者：
YOSHIMURA, T