Selective and cell-active inhibitors of the USP1/ UAF1 deubiquitinase complex reverse cisplatin resistance in non-small cell lung cancer cells.
Selective and cell-active inhibitors of the USP1/ UAF1 deubiquitinase complex reverse cisplatin resistance in non-small cell lung cancer cells.
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USP1/ UAF1去泛素酶复合物的选择性和细胞活性抑制剂在非小细胞肺癌细胞中反向顺铂抗性。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2011.08.014
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发表时间：
2011-11-23
影响因子：
--
通讯作者：
Zhuang Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen J;Dexheimer TS;Ai Y;Liang Q;Villamil MA;Inglese J;Maloney DJ;Jadhav A;Simeonov A;Zhuang Z
泛素特异性蛋白水解酶(USPS)是近年来出现的一类很有前途的治疗靶点。我们通过对一系列生物活性分子的定量高通量筛选(QHTS)，确定了针对脱泛素酶复合体-人USP1/UAF1的选择性小分子抑制剂。顶级抑制剂Pimozide和GW7647对USP1/UAF1具有非竞争性抑制作用，其Ki分别为0.5和0.7μM，对多种脱泛素酶、脱氨酶和半胱氨酸蛋白酶表现出选择性。USP1/UAF1抑制剂与顺铂在抑制顺铂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞增殖方面具有协同作用。USP1/UAF1参与跨损伤合成和Fanconi贫血途径，对正常DNA损伤反应具有重要作用，因此有望成为药物干预的靶点。我们的结果支持USP1/UAF1作为潜在的治疗靶点，并为发现抑制剂提供了第一个靶向USP/WD40重复蛋白复合体的例子。
Ubiquitin-specific proteases (USPs) have in recent years emerged as a promising therapeutic target class. We identified selective small-molecule inhibitors against a deubiquitinase complex, the human USP1/UAF1, through quantitative high throughput screening (qHTS) of a collection of bioactive molecules. The top inhibitors, pimozide and GW7647, inhibited USP1/UAF1 noncompetitively with a Ki of 0.5 and 0.7 μM respectively, and displayed selectivity against a number of deubiquitinases, deSUMOylase and cysteine proteases. The USP1/UAF1 inhibitors act synergistically with cisplatin in inhibiting cisplatin-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) cell proliferation. USP1/UAF1 represents a promising target for drug intervention because of its involvement in translesion synthesis and Fanconi anemia pathway important for normal DNA damage response. Our results support USP1/UAF1 as a potential therapeutic target and provide the first example of targeting the USP/WD40 repeat protein complex for inhibitor discovery.
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