DARPP32, a target of hyperactive mTORC1 in the retinal pigment epithelium.
DARPP32, a target of hyperactive mTORC1 in the retinal pigment epithelium.
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DOI：
10.1073/pnas.2207489119
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发表时间：
2022-08-16
影响因子：
11.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
rapamycin的机制靶点（mechanistic target of rapamycin, mTOR）被组装成mTORC1或mTORC2的信号复合物，在细胞代谢、应激反应、营养因子和生长因子感知等方面发挥关键作用。来自人类和动物模型研究的越来越多的证据表明，mTORC1过度活跃在年龄相关性黄斑变性（AMD）中起致病作用。视网膜色素上皮（RPE）是AMD的主要损伤部位。在编码mTORC1上游抑制因子的结节性硬化症1 (Tsc1) RPE特异性缺失的小鼠模型中，过度激活的mTORC1代谢重编程RPE并导致外视网膜和脉络膜（CH）变性。在目前的研究中，我们使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定了RPE mTORC1下游蛋白，多巴胺和环amp调节的分子量为32,000的磷酸化蛋白（DARPP-32）。在健康的RPE中没有发现DARPP-32，而是局限于人AMD眼睛的结节和基底线状沉积物。在动物模型中，通过腺相关病毒（AAV）过表达DARPP-32导致RPE结构和功能异常。数据表明，DARPP-32是一种先前未被发现的受mTORC1调控的信号蛋白，可能与AMD的RPE变性有关。
The mechanistic target of rapamycin (mTOR) is assembled into signaling complexes of mTORC1 or mTORC2, and plays key roles in cell metabolism, stress response, and nutrient and growth factor sensing. Accumulating evidence from human and animal model studies has demonstrated a pathogenic role of hyperactive mTORC1 in age-related macular degeneration (AMD). The retinal pigment epithelium (RPE) is a primary injury site in AMD. In mouse models of RPE-specific deletion of Tuberous sclerosis 1 (Tsc1), which encodes an upstream suppressor of mTORC1, the hyperactivated mTORC1 metabolically reprogrammed the RPE and led to the degeneration of the outer retina and choroid (CH). In the current study, we use single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to identify an RPE mTORC1 downstream protein, dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein of molecular weight 32,000 (DARPP-32). DARPP-32 was not found in healthy RPE but localized to drusen and basal linear deposits in human AMD eyes. In animal models, overexpressing DARPP-32 by adeno-associated virus (AAV) led to abnormal RPE structure and function. The data indicate that DARPP-32 is a previously unidentified signaling protein subjected to mTORC1 regulation and may contribute to RPE degeneration in AMD.
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影响因子：
4.6
作者：
Zhang, Meng;Jiang, Nisi;Golestaneh, Nady
通讯作者：
Golestaneh, Nady
影响因子：
46.9
作者：
Butler A;Hoffman P;Smibert P;Papalexi E;Satija R
通讯作者：
Satija R
mTORC1信号异常导致视网膜色素上皮变性
影响因子：
12.4
作者：
Huang, Jiancheng;Gu, Shun;Zhao, Chen
通讯作者：
Zhao, Chen
DOI：
10.1084/jem.20190730
发表时间：
2020-06-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Lehmann GL;Hanke-Gogokhia C;Hu Y;Bareja R;Salfati Z;Ginsberg M;Nolan DJ;Mendez-Huergo SP;Dalotto-Moreno T;Wojcinski A;Ochoa F;Zeng S;Cerliani JP;Panagis L;Zager PJ;Mullins RF;Ogura S;Lutty GA;Bang J;Zippin JH;Romano C;Rabinovich GA;Elemento O;Joyner AL;Rafii S;Rodriguez-Boulan E;Benedicto I
通讯作者：
Benedicto I
影响因子：
15.9
作者：
Zhao, Chen;Yasumura, Douglas;Vollrath, Douglas
通讯作者：
Vollrath, Douglas