Binding of β-lactam antibiotics to a bioinspired dizinc complex reminiscent of the active site of metallo-β-lactamases.
Binding of β-lactam antibiotics to a bioinspired dizinc complex reminiscent of the active site of metallo-β-lactamases.
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β-内酰胺抗生素与生物启发的二锌复合物的结合让人想起金属-β-内酰胺酶的活性位点
DOI：
10.1021/ic202425m
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发表时间：
2012
影响因子：
4.6
通讯作者：
F. Meyer
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
S. Wöckel;J. Galezowska;S. Dechert;F. Meyer
金属β-内酰胺酶（Metallo β-lactamases，mβls）通过催化β-内酰胺四元环的水解裂解，使药物失活，从而引起细菌对广谱β-内酰胺类抗生素的耐药性。这些酶的机制的细节仍然没有得到很好的理解，和有关的底物的酶以及合成模型系统的结合研究的报告是罕见的。在这里，我们报告了一个新的吡唑基生物启发的双锌配合物（1）想起双核mβls的活性位点。由于1不介导β-内酰胺类的水解降解，现在可以通过NMR、IR光谱和质谱详细研究一系列常见的β-内酰胺类抗生素（苄青霉素、头孢菌素、6-氨基青霉烷酸、氨苄青霉素）以及抑制剂舒巴坦和最简单的β-内酰胺2-氮杂环丁酮与1的二锌核的结合。获得了1及其与2-氮杂环丁酮（2）和舒巴坦（3）的配合物的X射线晶体学信息;后者代表了第一个结构表征的与结合β-内酰胺药物的双锌配合物。虽然2-氮杂环丁酮被发现去质子化并桥接在两个锌离子的钳位中，在2，3和所有其他情况下，底物优先通过其羧基结合在双口袋内。这种结合模式的相关性mβls和后果的功能模型系统的设计进行了讨论。
Metallo-β-lactamases (mβls) cause bacterial resistance toward a broad spectrum of β-lactam antibiotics by catalyzing the hydrolytic cleavage of the four-membered β-lactam ring, thus inactivating the drug. Minutiae of the mechanism of these enzymes are still not well understood, and reports about binding studies of the substrates to the enzymes as well as to synthetic model systems are rare. Here we report a new pyrazolate-based bioinspired dizinc complex (1) reminiscent of the active site of binuclear mβls. Since1does not mediate hydrolytic degradation of β-lactams, the binding of a series of common β-lactam antibiotics (benzylpenicillin, cephalotin, 6-aminopenicillanic acid, ampicillin) as well as the inhibitor sulbactam and the simplest β-lactam, 2-azetidinone, to the dizinc core of1could now be studied in detail by NMR and IR spectroscopy as well as mass spectrometry. X-ray crystallographic information was obtained for1and its complexes with 2-azetidinone (2) and sulbactam (3); the latter represents the first structurally characterized dizinc complex with a bound β-lactam drug. While 2-azetidinone was found deprotonated and bridging in the clamp of the two zinc ions in2, in3and all other cases the substrates preferentially bind via their carboxylate group within the bimetallic pocket. The relevance of this binding mode for mβls and consequences for the design of functional model systems are discussed.
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