Donor cell memory confers a metastable state of directly converted cells.
Donor cell memory confers a metastable state of directly converted cells.
复制标题
供体细胞记忆赋予直接转化细胞亚稳态
DOI：
10.1016/j.stem.2021.02.023
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Schöler HR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim KP;Bunina D;Jeong HW;Ghelman J;Yoon J;Shin B;Park H;Han DW;Zaugg JB;Kuhlmann T;Adams RH;Noh KM;Goldman SA;Schöler HR
从体细胞成纤维细胞产生诱导的少突胶质细胞祖细胞（iOPC）是用于髓鞘疾病的基于细胞的治疗的策略。然而，iOPC生成效率低，并且所得iOPC表现出有限的扩增和分化能力。在这里，我们克服了这些限制，通过转导一个优化的转录因子组合成一个允许的供体表型，周细胞。周细胞衍生的iOPC（PC-iOPC）是稳定可扩增的并且具有高分化能力的功能性髓鞘生成的。然而，出乎意料的是，我们发现PC-iOPC是亚稳定的，使得它们可以产生有髓鞘形成能力的少突胶质细胞或以上下文依赖的方式恢复到它们的原始身份。PC-iOPC的表型逆转与其原始转录组和表观基因组的记忆紧密相关。表型逆转可以从这种供体细胞记忆效应中分离出来，并且体内髓鞘形成最终可以通过O 4+前少突胶质细胞移植来实现。我们的数据表明，供体细胞来源和记忆可以有助于直接转化细胞的命运和稳定性。
Generation of induced oligodendrocyte progenitor cells (iOPCs) from somatic fibroblasts is a strategy for cell-based therapy of myelin diseases. However, iOPC generation is inefficient, and the resulting iOPCs exhibit limited expansion and differentiation competence. Here we overcome these limitations by transducing an optimized transcription factor combination into a permissive donor phenotype, the pericyte. Pericyte-derived iOPCs (PC-iOPCs) are stably expandable and functionally myelinogenic with high differentiation competence. Unexpectedly, however, we found that PC-iOPCs are metastable so that they can produce myelination-competent oligodendrocytes or revert to their original identity in a context-dependent fashion. Phenotypic reversion of PC-iOPCs is tightly linked to memory of their original transcriptome and epigenome. Phenotypic reversion can be disconnected from this donor cell memory effect, andin vivomyelination can eventually be achieved by transplantation of O4+pre-oligodendrocytes. Our data show that donor cell source and memory can contribute to the fate and stability of directly converted cells.
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